Áttétes húgyhólyagrák új kezelési lehetősége
Az FDA 2019. április 12-én engedélyezte az áttétes húgyhólyagrák kezelésére szolgáló Balversa (erdafitinib) készítményt.
Az Egyesült Államok Élelmiszer és Gyógyszer Hatósága (FDA) 2019. április 12-én gyorsított felülvizsgálati eljárás (accelerated approval) keretében, áttörést jelentő technológia (breakthrough therapy) minősítéssel engedélyezte az áttétes húgyhólyagrák kezelésére javallott Balversa (erdafitinib, tabletta) nevű készítményt (kérelmező: Janssen Pharmaceuticals Inc.) A napi adagolású tabletta pontos indikációja: felnőtt betegek lokálisan előrehaladott vagy áttétes húgyhólyagrákjának kezelésére, mely FGFR2 vagy FGFR3 mutációval rendelkezik, és amely platina bázisú kemoterápiás kezelés során vagy azt követően progresszió mutatott. A karcinóma FGFR2 vagy FGFR3 mutációjának vizsgálatához az FDA az alábbi teszt kit használatát teszi kötelezővé: FGFR RGQ RT-PCR Kit (QIAGEN Manchester, Ltd.) A „breakthrough therapy”, azaz „áttörést jelentő terápia” kategóriát olyan gyógyszerek részére tartja fenn az FDA, amelyek egyedül vagy kombinációban életet veszélyeztető betegség vagy állapot ellen alkalmazhatók, vagy amelyeknél a fejlesztés korai fázisából származó preklinikai bizonyítékok arra utalnak, hogy a meglévő kezeléseknél egy vagy több klinikailag jelentős végpont esetében hatásosabbak. A breakthrough therapy csoportba kerülést kérvényezni kell, és az FDA 60 napon belül döntést kell, hogy hozzon. A Balversa esetében 2018. március 15-én meg is hozta ezt a döntést. (Évente csaknem 100 ilyen kérés érkezik az FDA-hoz, átlagosan ezek egyharmadát fogadják el, a felét elutasítják, a beadott kérelmek 10-20%-át pedig a benyújtó vonja vissza.) Az accelerated approval, azaz a gyorsított engedélyezés pedig azt jelenti, hogy az FDA már a fázis IV vizsgálatok előtt ideiglenes engedélyt adhat a gyógyszernek, ha olyan bizonyíték merül fel, amelynek alapján valószínűsíthető, hogy az új szer hatásos lesz. Például, ha egy gyógyszer hatására a tumorok zsugorodnak, akkor valószínűsíthető valamilyen klinikai előny (pl. hosszabb túlélés). Később a gyógyszer gyártójának ettől függetlenül el kell végeznie a fázis IV vizsgálatokat, de a kivételes eljárás indoka pont az, hogy a betegek már azelőtt megkaphassák az új gyógyszert, mielőtt a hosszadalmas vizsgálatok során bebizonyosodik, hogy a gyógyszer hatására valóban meghosszabbodik a túlélési időszak.
Klinikai vizsgálatok, mellékhatások
A Balversa hatásosságát egy 87 beteg bevonásával végzett fázis III klinikai vizsgálatban értékelték, melyben a betegek lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus, FGFR2 vagy FGFR3 mutációval rendelkező húgyhólyagrákban szenvedtek, mely a korábbi kemoterápiás kezelés során vagy azt követően progrediált. A betegek körében a teljes válaszarány 32,2% volt, ahol a betegek 2,3% mutatott teljes, 30%-uk pedig részleges választ. A terápiás válasz átlagos hossza öt és fél hónap volt. A vizsgálatban részt vevő betegek negyedét korábban már kezelték anti-PD-L1/PD-1 terápiával, ami standard kezelésnek számít a lokálisan előrehaladott vagy áttétes húgyhólyagrák esetén. A vizsgálat során a készítmény alkalmazásával összefüggésben a leggyakrabban előforduló mellékhatások az alábbiak voltak: szájüregi fájdalom, megemelkedett foszfátszint, fáradtságérzet, vesefunkció megváltozása, hasmenés, szájszárazság, körömleválás vagy körömdeformáció, májfunkció megváltozása, nátriumszint-csökkenés, étvágytalanság, ízérzékelés megváltozása, anaemia, bőrszárazság, szemszárazság és hajhullás. Ritkábban előfordult még a végtagok megduzzadása, vörösödése és fájdalomérzet, székrekedés, hasi fájdalom, émelygés és izomfájdalom. A Balversa súlyos szemproblémákat okozhat, köztük gyulladást, a szaruhártya gyulladását, valamint retinával kapcsolatos rendellenességeket is előidézhet, ezért folyamatos szemészeti felülvizsgálatra van szükség, és a betegeknek azonnal jelenteniük kell, ha a kezelés során homályos látás, látásvesztés vagy bármilyen más látásprobléma jelentkezik.
A gyógyszer ára, elérhetősége
A Balversa már április közepén elérhető lesz az Egyesült Államokban, nagykereskedelmi beszerzési listaára pedig a várakozások szerint 10,080 és 22,680 dollár között lesz, ez a 28 napig tartó kezeléshez szükséges adagok árát jelenti, a terápia költsége pedig (mely a dózistól függően betegenként eltérő lehet) körülbelül 18,400 dollár (5,2 millió Ft) lesz.
A Balversát az Astex Pharmaceuticals Inc. fejlesztette ki a Jansennel 2008-ban kötött együttműködési megállapodás során. (Az Astexet 2013-ban a tokiói székhelyű Otsuka Pharmaceutical Co. Ltd. vásárolta fel 866 millió dollárért.) A mai napig fennálló együttműködés értelmében az Astex új, kis molekulájú FGFR-kináz-gátlókat kutat, amelyek alkalmasak lehetnek többek között onkológiai alkalmazásokra is. A kooperatív munkában a Janssen szerepe a klinikai termékfejlesztés és a kereskedelmi forgalomba hozatal. A Balversa (erdafitinib) az Astex második jelentős, FDA által engedélyezett készítménye. Az első az újonnan diagnosztizált, de novo vagy szekunder akut myeloid leukaemiában (AML) szenvedő felnőtt betegek számára javallott Dacogen (decitabin, por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz) volt.
Az FGFR tumormarkerekről
Az FGFR-ek (fibroblaszt növekedési faktor receptor 1-4, fibroblast growth factor receptor 1-4) szerepet játszanak a sejtproliferációban, -differenciációban és az érképződésben. Az FGFR3 mutáció jellemzően a low-grade papilláris daganatokban fordul elő, ahol szoros korrelációt mutat a fehérje expressziós szinttel. Az emelkedett FGFR3 expresszió csökkent kiújulási és progressziós hajlammal társult. A mutáció vizelet-üledékből is kimutatható, s mivel az FGFR3 T2-es tumorokban sokkal kisebb hányadban mutált, ezért alkalmas lehet a vizelet-üledék vizsgálat alapján a Ta-T1/T2-es tumorok elkülönítésére. A felületes, nem izominvazív hólyagrákokban hasznos prognosztikai faktor.
Az FGFR-pozitív húgyhólyagrákról
A hólyagdaganat relatíve magas előfordulású rákos elváltozás, elsősorban a férfiak körében, és incidenciája az utóbbi években növekvő tendenciát mutatott. Kezelése a daganat előrehaladottságától függ: a hólyagdaganat heterogén, térben és időben multiplex, polikronotóp krónikus megbetegedés. Az NCCN alapján, klinikai spektrum szerint három kategóriába osztható. Az első kategóriába a nem invazív tumor tartozik. Ebben az esetben a kezelés célja a rekurrencia és a progresszió meggátlása. A második kategóriába az invazív elváltozások tartoznak. Invazív tumor esetén el kell dönteni, hogy szükséges-e a hólyag eltávolítása a túlélés biztosításához, valamint, hogy a daganat helyi kezelése kielégítő-e, vagy szisztémás kezelés szükséges. A harmadik csoportba a metasztatikus daganatok tartoznak, amelyek mellett az élet meghosszabbítása a cél.
A húgyhólyagrák a kilencedik leggyakoribb tumortípus a világon, az Egyesült Államokban pedig a hatodik leggyakoribb ráktípus, az FGFR-mutációval rendelkező változata a betegek 20%-át érinti. Az áttétes húgyhólyagrák igen agresszív, rossz prognózisú daganat. A legtöbbször előforduló szövettani altípus az uroteliális (átmeneti sejtes) karcinóma, amely elsősorban (kb. 75%-ban) idős férfiaknál jelentkezik. A felületes, nem izominvazív, illetve az izominvazív tumorok megoszlása kb. 70% vs. 30%. A hólyagdaganat diagnózisának időpontjában a betegek mindössze 4%-ánál lehet kimutatni áttétet. A betegek fele a kuratív lokális ellátás ellenére a későbbiekben metasztatikussá válhat. Az elmúlt 40 évben a toxikus platina bázisú kombinált kemoterápia jelentette a metasztatikus hólyagdaganat kezelését: a ciszplatinnal együtt adott gemcitabin (GC) és a methotrexat–vinblasztin–doxorubicin–ciszplatin (MVAC) kombináció (5 éves túlélési arány 13,0 vs. 15,3%, 5 éves progressziómentes túlélési arány 9,8 vs. 11,3%). A betegség legjellemzőbb tünete a fájdalmatlan makroszkópos vérvizelés az esetek 75-80%-ában fordul elő, ritkán hólyagtamponádhoz vezethet. A mással nem magyarázható irritatív vizelési panaszok vérvizelés nélkül is lehetnek a hólyagtumor jelei. Hólyagtáji fájdalom, tapintható rezisztencia, általános tumortünetek az előrehaladott folyamatra utalnak. A tumorok 2/3-a a felismerés pillanatában vagy az urotheliumra korlátozódik, vagy a bazális membránt áttörve infiltrálja a tunica propriát, de az izomréteget nem éri el. Ezek a felületes tumorok (Ta, T1 stádium). Kórjóslatuk jó, 50-70%-ban recidiválnak, a mélységi progresszió 7-20%-os. 60%-ából idővel invazív tumor fejlődik. A tumorok 1/3-a már a felismerés pillanatában infiltrálja a hólyag izomrétegét vagy már a falon is túlterjed. Ezek az invazív tumorok. Kórjóslatuk igen kedvezőtlen. Kialakulásuk a felületes tumoroktól független, önálló.
Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:
FDA Approves Balversa (erdafitinib) for the Treatment of Metastatic Bladder Cancer
Development History and FDA Approval Process for Balversa
Erdafitinib Phase 2 Study Results Show Promise in the Treatment of Metastatic Urothelial Cancer
J&J'S Balversa gets accelerated approval for bladder cancer
Company Overview of Astex Pharmaceuticals, Inc.
