Magas zsírtartalmú étrend és májrákkockázat

A Cell folyóiratban december 22-jén jelent meg a Massachusetts Institute of Technology (MIT) kutatóinak tanulmánya, amelyben a májrák kialakulásának egyik legfontosabb tényezőjeként a tartósan zsírdús étrendet azonosították. A vizsgálat feltárta, hogy a túlzott zsírfogyasztás miként alakítja át a májsejtek működését, és hogyan növeli azokban a daganatok kialakulásának valószínűségét. A kutatók kimutatták, hogy a magas zsírtartalmú étrend hatására az érett hepatociták visszaalakulnak egy éretlenebb, őssejtszerű állapotba. Ez az átmeneti „visszafiatalodás” segíti őket abban, hogy túléljék a zsírfelhalmozódás okozta sejtszintű stresszt, hosszú távon azonban jelentősen fokozza a tumoros átalakulás kockázatát. Alex K. Shalek, a vizsgálat vezetője szerint a sejtek ismétlődő stresszhatás esetén olyan túlélési stratégiákat alakítanak ki, amelyek rövid távon előnyösek ugyan, de egyben fogékonyabbá teszik őket a daganatképződésre.

A kutatócsoport több olyan transzkripciós faktort is azonosított, amelyek kulcsszerepet játszanak ebben a visszaalakulási folyamatban, és amelyek potenciális gyógyszercélpontként szolgálhatnak a magas kockázatú betegeknél a daganatok megelőzésében.

A zsírdús étrend következtében kialakuló gyulladás és zsírlerakódás szteatotikus májbetegséghez vezethet, amely hosszú távon májcirrózist, májelégtelenséget és végső soron májrákot okozhat. A kutatók célja az volt, hogy feltérképezzék, milyen molekuláris változások zajlanak a májsejtekben a tartós zsírdús étrend fogyasztásának hatására, különösen azt vizsgálva, mely gének aktiválódnak vagy kapcsolódnak ki a betegség progressziója során. Ennek érdekében egereket etettek magas zsírtartalmú étrenddel, majd a májbetegség különböző stádiumaiban egyetlensejt-RNS-szekvenálást végeztek. Így részletes képet kaptak arról, hogyan módosul a génexpresszió a gyulladás, a fibrózis és végül a daganat kialakulása során.

A betegség korai szakaszában a hepatociták olyan géneket kapcsoltak be, amelyek fokozták túlélőképességüket, például az apoptózissal szembeni ellenállást vezérlő és a proliferációs hajlamot növelő géneket. Ezzel párhuzamosan azonban lekapcsoltak számos olyan gént, amelyek a normál májműködéshez elengedhetetlenek, köztük egyes anyagcsere-enzimeket és különböző fehérjéket kódoló géneket. A kutatók szerint ez egyfajta biológiai kompromisszum: a sejtek a saját túlélésüket helyezik előtérbe a szövet egészséges működésének rovására. A változások egy része gyorsan bekövetkezett, míg mások – például az anyagcsere-enzimek termelésének csökkenése – lassabban, fokozatosan alakultak ki. A vizsgálat végére szinte minden magas zsírtartalmú étrenden tartott egérnél májrák alakult ki.

A kutatók megfigyelései szerint az éretlenebb, differenciálatlanabb állapotba visszaalakuló sejtek különösen sérülékennyé válnak: ha később mutáció éri őket, sokkal nagyobb eséllyel indulnak el a daganatos átalakulás útján. Ezek a sejtek ugyanis már aktiválták azokat a genetikai programokat, amelyek a rákos sejtekre jellemzőek, és eltávolodtak attól az érett sejtszintű identitástól, amely normál esetben gátolná kontrollálatlan osztódásukat.

A kutatócsoport több olyan gént is azonosított, amelyek meghatározó szerepet játszanak a hepatociták éretlen állapotba való visszaalakulásában. A vizsgálat ideje alatt egy, a pajzsmirigyhormon-receptort célzó gyógyszert már engedélyeztek a MASH-fibrózis kezelésére, míg egy másik, a HMGCS2 enzimet aktiváló készítmény jelenleg klinikai vizsgálatokban van. A kutatás egy újabb lehetséges célpontot is feltárt: a SOX4 transzkripciós faktort, amely normálisan csak a magzati fejlődés során és néhány felnőtt szövetben aktív, a májban azonban nem.

Miután az egérmodellekben sikerült feltérképezni a folyamatot, a kutatók a betegség különböző stádiumaiból származó emberi májszövetmintákat is elemeztek, ezzel párhuzamosan pedig olyan személyektől származó mintákat is vizsgáltak, akiknél még nem alakult ki daganat. Az eredmények szoros párhuzamot mutattak az állatkísérletekkel: a normál májműködéshez szükséges gének expressziója fokozatosan csökkent, míg az éretlen sejtjellemzőket mutató géneké nőtt. A génexpressziós mintázatok alapján a kutatók a betegek túlélési esélyeit is nagy pontossággal meg tudták jósolni. Azok, akiknél magasabb volt a túlélést segítő, de a zsírdús étrend hatására aktiválódó gének expressziója, rövidebb ideig éltek a daganat kialakulása után. Ugyanez igaz volt azokra is, akiknél alacsonyabb intenzitással működtek a normál májfunkciókat támogató gének.

Míg az egerekben a daganat nagyjából egy éven belül kialakult, az emberekben ez a folyamat feltehetően akár két évtizedig is elhúzódhat, és jelentősen függ az egyéni életmódtól, az alkoholfogyasztástól, illetve a vírusos májfertőzésektől is, amelyek szintén elősegíthetik a sejtek éretlen állapotba való visszatérését. A kutatók következő célja annak vizsgálata, hogy a zsírdús étrend által kiváltott sejtszintű változások visszafordíthatók-e egészséges étrendre való visszatéréssel vagy testsúlycsökkentő gyógyszerek, például GLP–1-agonisták alkalmazásával. Emellett a kutatók azt is szeretnék feltérképezni, hogy a most azonosított transzkripciós faktorok közül melyek lehetnek alkalmasak új terápiás beavatkozások fejlesztésére, amelyek megakadályozhatják a kóros májszövet daganatos elfajulását.

A kutatás vezetői szerint a most feltárt molekuláris célpontok és a folyamatok mélyebb megértése új lehetőségeket nyithat a májbetegségek megelőzésében és a betegek hosszú távú kilátásainak javításában.

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

High-fat diets make liver cells more susceptible to cancer-causing mutations, study shows

Hepatic adaptation to chronic metabolic stress primes tumorigenesis

Irodalmi hivatkozás:

Hepatic adaptation to chronic metabolic stress primes tumorigenesis, Cell (2025). DOI: 10.1016/j.cell.2025.11.031. www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)01366-2