Új teszt tumorok agresszivitásának kimutatására

A Cancer Cell International folyóiratban augusztus 11-én jelent meg a Tufts University kutatóinak cikke, amelyben egy olyan diagnosztikai teszt kifejlesztéséről adtak hírt, ami elsősorban az emlőrákok különböző formáinál, később pedig több más ráktípusban is igen hasznosnak bizonyulhat a kezelési opciók hatásosságának megállapításában.

A történet harminc évvel ezelőtt kezdődött, amikor Gail Sonenshein (jelenleg a Tufts University molekuláris biológia professzora) az emlőrák vérmintákból történő kimutatásának lehetőségeivel kezdett el foglalkozni. Hamarosan rájött, hogy igen sok mintában található meg az ADAM8 sejtfelszíni fehérje, és ezekből a mintákból általában igen agresszív lefolyású betegség diagnosztizálható. Egér modellszervezeteken végzett vizsgálatai során kiderült, hogy az ADAM8 központi szerepet játszik mind a daganatok növekedésében, mind szervezeten belüli terjedésében. A cikkben közölt vizsgálat fő eredménye, hogy sikerült olyan antitesteken alapuló immunhisztokémiai tesztet kifejleszteni, amelyek kizárólag az ADAM8-hoz kötődnek. Ezek segítségével azt is kimutatták, hogy az emlőrákok egyharmadánál sor kerül az ADAM8 expressziójára, és bizonyították, hogy az ADAM8 magasabb szintje rosszabb kilátásokkal jár. Az ADP2 IHC assay tehát segíthet azonosítani, hogy mely rákos megbetegedések igényelnek agresszív terápiát. Sonenshein és kollégái ezeket az antitesteket olyan kezelések kifejlesztésére is használják, amelyek gátolják az ADAM8 aktivitását, és ezzel lassítanák vagy megállítanák a legrosszabb prognózisú rákok növekedését és terjedését.

“A legagresszívabb szolid tumorokban magas az ADAM8-tartalom” - nyilatkozta Sonenshein. “Tehát, ha sikerül ezt a kezelést kifejlesztenünk, az egy nagy dobás lesz az onkológia területén.”

Az ADAM8 elleni antitestek fejlesztéséről

Amikor Sonenshein laboratóriuma először azonosította az ADAM8-at mint potenciális célpontot, azt találták, hogy két különböző mechanizmuson keresztül hat a daganatokra. Az ADAM8 egyik része, a metalloproteináz domén segíti az új erek kialakulását, az angioneogenezist, amelyek oxigént és tápanyagokat szállítva a tumorhoz segítik annak növekedését. Egy másik szakasz, a dezintegrin domén pedig úgy módosítja a rákos sejtek külsejét, hogy azok be tudjanak jutni a vérerekbe, és a test más részeibe tudjanak vándorolni.

Ez a második domén a tumorok terjedési képességének fokozása miatt sokkal veszélyesebb. Azokat a daganatokat, amelyek növekednek ugyan, de nem terjednek, általában könnyebb kezelni vagy eltávolítani. Sonenshein azonban úgy találta, hogy a legtöbb fejlesztés alatt álló, ADAM8 elleni kezelés csak a metalloproteináz domént célozza - azt a részt, amely a rák növekedését segíti.

“Ha csak a tumor növekedését korlátozzuk, a daganat kicsi lesz ugyan, de még mindig terjedhet, és pont a terjedés az, ami gyilkosnak bizonyulhat” - fejtette ki Sonenshein.

Ráadásul ezek a kísérleti kezelések nem voltak elég specifikusak. Jellemzően kismolekulás blokkolókat használtak, amelyek egy adott fehérjeszerkezetbe képesek bekötődni, de ezekről kiderült, hogy végül számos más, metalloproteináz-részekkel rendelkező fehérjét is érintettek, nem csak az ADAM8-at. Sonenshein és csapata úgy döntött, hogy más megközelítést alkalmaznak: antitesteket fejlesztenek ki.

Az elgondolás bizonyítása érdekében a kutatócsoport egy olyan kereskedelmi forgalomban kapható antitesttel kezdte vizsgálatait, amely egerekben jól kötődik az ADAM8-hoz, és megállapította, hogy a daganatok lassabban növekedtek és nem terjedtek olyan eredményesen, amikor a kutatók az antitestet az ADAM8 gátlására használták. A kereskedelmi forgalomban kapható antitestek azonban még mindig 5-10%-os eséllyel kölcsönhatásba léptek más, ugyanabba a családba tartozó fehérjékkel, ezért a kutatók tervbe vették, hogy saját antitestet fejlesztenek.

“Próbáltunk beszélni különböző gyógyszeripari cégekkel, hogy rávegyük őket, dolgozzanak velünk, de nem voltak érdekeltek, mert egy antitest kifejlesztése sokkal nehezebb, mint egy kismolekulás inhibitoré, és nyilván drágább is” - mondta Sonenshein. “Persze ezek alapján megértem, hogy a kismolekulás blokkolókat részesítik előnyben, de mivel ez már 20 éve sem működött, talán itt az ideje egy másik stratégiának. A gyógyszeripari cégek általában azt akarták, hogy fejlesszük ki az antitestet, és majd akkor érdeklődnének az együttműködés iránt.”

A gyógyszeripari cégek támogatásának hiánya nem szegte Sonenshein kedvét: szándéka az volt, hogy a klinikumban is felhasználható antitesteket fejlesszen ki. A Tufts University laboratóriumában Nora Minevával együtt kezdte el az ADAM8 antitestek fejlesztését, és a két doktornő 2014-ben megalapította az Adecto Pharmaceuticals nevű céget.

Az NIH (National Institutes of Health) és különböző magánalapítványok támogatásával a kutatóknak sikerült olyan antitestet tervezniük, amely kizárólag az ADAM8-hoz kötődik és képes blokkolni azt. A klinikai vizsgálatok megkezdése előtt már csak ennek az antitestnek a finomításait végzik. Ha az FDA végül jóváhagyását adja, a terápia új célzott kezelési lehetőséget biztosít majd az emlőrákok - köztük a tripla-negatív emlőrák - számára, amelyek különösen agresszívek, és amelyek kezelésére jelenleg nem állnak rendelkezésre hatékony célzott terápiás lehetőségek.

Az orvosok a már kifejlesztett diagnosztikai teszt segítségével meg tudják majd állapítani, hogy egy daganatban magas-e az ADAM8-tartalom, és ha igen, akkor a terápiás készítménnyel akadályozhatják a daganat növekedését és terjedését. Ráadásul a készítmény alkalmazási lehetőségei túlmutatnak a mellrákon. A kezelés más rákos megbetegedéseknél is hatásos lehet. A tudósok számos szolid tumorban keresték az ADAM8-at, és a magas ADAM8-szintet a legnagyobb, leggyorsabban terjedő vagy leghalálosabb daganatokkal hozták összefüggésbe.

“A késői stádiumú gyomorrákot, májrákot, emlőrákot mind az ADAM8 regulálja” - fejtette ki Sonenshein.

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

Turning basic research into new treatment for the most aggressive forms of breast cancer

ADAM8 is expressed widely in breast cancer and predicts poor outcome in hormone receptor positive, HER-2 negative patients

Irodalmi hivatkozás:

Stefania Pianetti et al, ADAM8 is expressed widely in breast cancer and predicts poor outcome in hormone receptor positive, HER-2 negative patients, Cancer Cell International (2023). DOI: 10.1186/s12935-023-03024-3