Új kezelési módszer terápiarezisztens emlőrák kezelésében

A Nature Communications folyóiratban november 2-án jelent meg a Medical University of South Carolina (MUSC) kutatóinak cikke, amelyben a szerzők úgy vélik, hogy több, már engedéllyel rendelkező vagy klinikai vizsgálatokban értékelés alatt álló gyógyszert is sikerrel lehetne használni terápiarezisztens emlőrák kezelésében. A cikkben ismertetett kutatás során kezdetben a tamoxifen hatóanyaggal szembeni tumorrezisztencia kialakulásának okait szerették volna vizsgálni, ám idővel a felmerülő kérdések új utakra vezettek, és más hormonterápiás eljárásokat, valamint CDK4/6 gátlókat is vizsgálni kezdtek.

A kutatást vezető Ozgur Sahin először az ösztrogénreceptor-pozitív (vagy ER+) emlőrák terápiarezisztenciájával kezdett el foglalkozni. Az ER+ emlőrák a mellrákos esetek mintegy 75%-át teszi ki, és jellemzője, hogy ösztrogént használ a növekedéshez. Az ER-pozitív emlőrákban szenvedő nőknél a műtétet követően hormonterápiát alkalmazhatnak a rák kiújulásának megelőzésére, vagy ha a rák már elterjedt, akkor a rák terjedésének lassítására, megállítására. A CDK4/6 gátlók, a rákos sejtek szaporodását megállító célzott terápiák, a konkrét diagnózistól függően a hormonterápiával egyidejűleg vagy azt követően is alkalmazhatók. Néhány betegnél azonban előfordulhat, hogy a rák ellenállóvá válik a hormonterápiával és a CDK4/6-gátlókkal szemben.

“Ebben a tanulmányban azt a kérdést akartuk feltárni, hogy hogyan működnek ezek a terápiák, és miért nem működnek, ha a betegeknél rezisztencia alakul ki. A harmadik kérdés pedig az volt, lehetséges-e a kezeléseket újra működésre bírni a rezisztencia letörésével?” - nyilatkozta Sahin.

A jelenleg használatos rákgyógyszerek hatásuk alapján nagyon durva megközelítést alkalmazva két kategóriába sorolhatók: a citotoxikus készítmények elpusztítják a rákos sejteket, a citosztatikus gyógyszerek pedig lassítják vagy megakadályozzák a rák növekedését.

A hormonterápiát eddig a citosztatikus kategóriába sorolták, mivel működési elve szerint blokkolja az ösztrogénreceptorokat, de Sahin csapata a hormonterápia hatásmechanizmusának egy új aspektusát írta le.

“A vizsgálat során sikerült kimutatnunk, hogy valójában DNS-károsodást idéznek elő, csakúgy, mint a kemoterápiás szerek. Ez azért olyan meglepő és érdekes, mert azt találtuk, hogy ezek az endokrin terápiák és a CDK4/6 gátlók a homológ rekombináció gátlásával DNS-károsodást idéznek elő, ami toxikus PARP-csapdázáshoz és sejthalálhoz vezet. A rekombináció egy olyan folyamat, amelynek során a DNS darabokra szakad, majd új kombinációkat létrehozva újból összeáll, rekombinálódik. A PARP (poli(ADP-ribóz)-polimeráz enzim) pedig a DNS-javításban részt vevő kulcsfontosságú fehérje. És ha a PARP enzim csapdába esik a kromatinon, a transzkripció [a gén utasításait a hírvivő RNS-re történő átmásolása] nem tud megtörténni. Ez túlmutat az endokrin terápiák eddig is ismert blokkoló hatásán az ösztrogénreceptor-függő transzkripciót illetően. Vizsgálatunk során rájöttünk, hogy ez azért történik, mert amikor a standard terápiákat alkalmazzuk, azok ciklikus AMP képződését indukálják, amelyek másodlagos hírvivőkként szolgálnak a sejtekben. Ezek kis molekulák, és sok funkciójuk van, de mivel ezek a standard terápiák ciklikus AMP felhalmozódásához vezetnek, így reaktív oxigénmolekulákat generálnak, ami DNS-károsodáshoz vezet.”

Sahin szerint amikor a rákos sejtek ellenállóvá válnak a hormonterápiával szemben, valójában az történik, hogy a rák növekedése elkezd egyre kevésbé függeni az ösztrogéntől, ehelyett a tumor más molekulákhoz, például az epidermális növekedési faktorhoz (EGF-hez) fordul. Sahin csoportja a vizsgálat fő eredményeként azt mutatta ki, hogy az epidermális növekedési faktor receptorokat (EGFR) vagy a foszfodiészterázt célzó kezelések, illetve a PARP-gátlók alkalmazása képes legyőzni a rák standard terápiákkal szemben kialakított rezisztenciáját.

“A legfontosabb dolog, és egyben a jó hír az, hogy az EGFR, foszfodiészteráz, PARP hármasból már mindegyiknek vannak olyan gátló molekulái, amelyek vagy már FDA engedéllyel rendelkeznek valamilyen más rákos betegségre, vagy nem rákos megbetegedések esetében klinikai vizsgálatokban szerepelnek. Például egy foszfodiészteráz 4D gátlót klinikai vizsgálatokban értékelnek törékeny X-szindróma (Martin-Bell kór), egy genetikai rendellenesség kezelésében, egy másik klinikai vizsgálatban pedig a PARP-gátlókat endokrin terápiával és CDK 4/6 gátlókkal kombinálva tesztelik. Sahin megjegyezte, hogy bár a vizsgálat BRCA-mutációval rendelkező betegekre irányul, a mostani eredmények szerint a PARP-gátlók BRCA-mutáció nélküli betegeknél is működhetnek.

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

Researchers uncover new targets for breast cancers resistant to standard therapies

Toxic PARP trapping upon cAMP-induced DNA damage reinstates the efficacy of endocrine therapy and CDK4/6 inhibitors in treatment-refractory ER+ breast cancer

Irodalmi hivatkozás:

Ozge Saatci et al, Toxic PARP trapping upon cAMP-induced DNA damage reinstates the efficacy of endocrine therapy and CDK4/6 inhibitors in treatment-refractory ER+ breast cancer, Nature Communications (2023). DOI: 10.1038/s41467-023-42736-y