Új kísérleti hatóanyag a májrák prevenciójára

A Nature Aging folyóiratban január 31-én jelent meg a UT Health San Antonio kutatóinak cikke, amelyben egy olyan ígéretes új gyógyszerjelöltet mutatnak be, amely biztonságosan és hatékonyan képes kiiktatni a májból az elöregedő (szeneszcens) sejteket, hogy lassítsa a metabolikus diszfunkcióval összefüggő szteatotikus májbetegség (MASLD) progresszióját, egyben gátolja a májzsugor és a májrák kialakulását. Az Egyesült Államokban San Antonióban az egyik legmagasabb a MASLD előfordulási aránya, ami nagyrészt a régióban tapasztalható elhízás és cukorbetegség magas arányának köszönhető. Ez a krónikus májbetegség súlyos egészségügyi állapotokhoz vezethet, beleértve a májfibrózist vagy májzsugorodást és a májrákot, ami jelentős közegészségügyi kihívást jelent. A MASLD progresszióját lassító, valamint a májzsugor és a májrák kialakulását gátló terápia mind a mai napig kielégítetlen gyógyászati igény.

“A májbetegségek, különösen a MASLD és a hepatocelluláris karcinóma (HCC) aránytalanul nagy mértékben érinti a San Antonio körzetében élő közösségeket, ahol igen magas az elhízás és a cukorbetegség aránya. Tanulmányunk ígéretes utat mutat ezen betegségek biztonságosabb és hatékonyabb kezelése felé” - nyilatkozta Daohong Zhou, a UT Health San Antonio Mays Cancer Center gyógyszerfejlesztési igazgatóhelyettese és a Center for Innovative Drug Discovery igazgatója.

Az öregedő sejtek, amelyeket néha “zombi sejteknek” is neveznek, olyan idősebb sejtek csoportja, amelyek már nem osztódnak, de életben maradnak, és káros, toxikus anyagokat választanak ki a szervezetben. E sejtek felhalmozódását összefüggésbe hozták a MASLD kialakulásával és progressziójával, amely egy olyan krónikus állapot, ahol a zsír felhalmozódik a májban, ami gyulladáshoz és károsodáshoz vezethet. Az olyan anyagcsere-betegségben szenvedőknél, mint az elhízás és a cukorbetegség, nagyobb valószínűséggel alakul ki MASLD.

A szenolitikumok, vagyis az elöregedő sejtek szelektív eltávolítására tervezett gyógyszerek egy osztálya hatékony terápiás eszköz lehet a MASLD esetében a májrák csökkentésére. Bár a szenolitikus terápiák elméletben ígéretesnek tűnhetnek, az FDA jelenleg még egyiket sem hagyta jóvá emberi alkalmazásra. A mostani tanulmány egy olyan szenolitikumot mutat be, amely az eddigi eredmények szerint biztonságosabbnak és hatékonyabbnak bizonyult, mint számos korábban felfedezett hasonló hatóanyag.

A kutatók egy olyan gyógyszerjelöltet fejlesztettek ki, amelynek hatásmechanizmusa két fehérje, a BCL-xl és a BCL-2 lebontásán alapul - ezek a fehérjék segítenek az öregedő sejteknek elkerülni a sejthalált, egyben elősegítik a MASLD progresszióját, ráadásul egyes daganatok növekedését és túlélését is segítik. Nélkülük a velük asszociálható tumorok legyengülnek, és könnyebben elpusztíthatók.

Az új gyógyszerjelölt sikeresen csökkentette mind a BCL-xl, mind a BCL-2 mennyiségét, ami kevesebb öregedő sejtet eredményezett a májban, valamint csökkentette a MASLD progresszióját és a májrák kialakulását, miközben mellőzte az ezeket a fehérjéket célzó korábbi szenolitikus szerek toxikus mellékhatásait. A gyógyszerjelölt sejtkultúrában és MASLD egérmodellben végzett tesztelése azt mutatta, hogy a gyógyszer erősebb hatású szenolitikum, mint az elődei, és képes volt szelektívebben megcélozni az öregedő sejteket a májban. Különösen az öregedő májsejtek célba vételével csökkentette a májban a zsírlerakódást és a májkárosodásból eredő hegszövetképződést az egér modellszervezetekben.

A májrák, vagy hepatocelluláris karcinóma a májrák leggyakoribb formája, az American Cancer Society szerint évente mintegy 42 ezer embert diagnosztizálnak vele csak az Egyesült Államokban. A mostani tanulmány eredményei szerint ez az új gyógyszerjelölt csökkentette a májdaganatok számát és méretét MASLD-ben szenvedő egerekben, ami arra utal, hogy segíthet a májrák kialakulásának gátlásában. A kezelés az elöregedő sejtek akkumulációjának csökkentése révén még azután is hatásos volt az egereknél, hogy az egerekben jelentős MASLD és májfibrózis alakult ki. Sajnos, miután a rák kialakult, a gyógyszerjelölt nem állította meg a tumor progresszióját, kivéve, ha BCL-xl/BCL-2 függő tumorról volt szó.

A széles spektrumú szenolitikumokkal ellentétben, amelyek válogatás nélkül elpusztítják az öregedő sejteket (amelyek közül néhány hasznos lehet a szövetek helyreállítása szempontjából), ez az új szenolitikum szelektíven képes eltávolítani azokat a káros szeneszcens sejteket, amelyek károsítják a szerveket. Ez a szelektivitás fontos, mivel az összes öregedő sejt válogatás nélküli eltávolítása megzavarhatja a sebgyógyulást és a szervek működését, különösen az idősebb betegeknél.

Zhou szerint a szenolitikumnak az a képessége, hogy szelektíven, a vérlemezkékre gyakorolt alacsony fokú toxicitás mellett képes eltávolítani a káros, öregedő májsejteket, azt sugallja, hogy biztonságosabb és hatékonyabb alternatívát kínálhat a MASLD más szenolitikus terápiáival szemben.

“Ez egy áttörés a célzott szenolitikus terápiában, ami megnyithatja az utat a még szelektívebb és kevésbé toxikus gyógyszerek kifejlesztése előtt. A továbbiakban célunk, hogy ezeket a kezeléseket továbbfejlesszük, hogy a májbetegségek szélesebb körét és potenciálisan más, korral összefüggő állapotokat is kezelni tudjunk” - összegzett Zhou.

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

Novel drug selectively targets senescent cells, offering hope for liver disease and cancer

A BCL-xL/BCL-2 PROTAC effectively clears senescent cells in the liver and reduces MASH-driven hepatocellular carcinoma in mice

Irodalmi hivatkozás:

Yang Yang et al, A BCL-xL/BCL-2 PROTAC effectively clears senescent cells in the liver and reduces MASH-driven hepatocellular carcinoma in mice, Nature Aging (2025). DOI: 10.1038/s43587-025-00811-7