Ramucirumab hepatocelluláris karcinómára

Az Egyesült Államok Élelmiszer és Gyógyszer Hatósága (FDA) 2019. május 13-án engedélyezte a hepatocelluláris karcinóma monoterápiában történő kezelésére javallott Cyramza (hatóanyag: ramucirumab, gyógyszerforma: 10 mg/ml-es intravénás injekció) nevű készítményt (kérelmező: Eli Lilly and Company). A teljes indikáció: hepatocelluláris karcinóma (HCC) monoterápiában történő kezelésére olyan betegeknél, akik alfa-fetoprotein (AFP) szintje ≥400 ng/ml, és korábban már szorafenib kezelésben részesültek. Az AFP szint a HCC-ben szenvedő betegek körülbelül 40%-ánál éri el ezt a mértéket, és ennél a betegpopulációnál a betegség általában agresszívabb formában jelentkezik, a betegség prognózisa lényegesen kedvezőtlenebb, mint alacsonyabb AFP-szint esetén. A Cyramza már engedéllyel rendelkezik az Egyesült Államokban nem-kissejtes tüdőrák (NSCLC), gyomorrák és colorectalis carcinoma kezelésére. Ez az FDA első olyan engedélye, melyet egy biomarker (AFP) alapján meghatározott terápiára adott ki a hatóság. A Cyramza 2014 december 19. óta engedélyezett az Európai Unióban a következő indikációkra:

• paklitaxellel kombinálva előrehaladott gyomorcarcinoma vagy a gastrooesophagealis junctio (GEJ) adenocarcinomájának kezelésére,
• monoterápiaként előrehaladott gyomorcarcinomában vagy a gastrooesophagealis junctio (GEJ) adenocarcinomájában szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott, akiknél a betegség korábban alkalmazott, platinát vagy fluoropirimidint tartalmazó kemoterápiát követően progrediált, és akik nem alkalmasak a paklitaxellel kombinált kezelésre,
• FOLFIRI-vel (irinotekán, folinsav és 5-fluorouracil) kombinálva olyan metasztatizáló colorectalis carcinomában (mCRC) szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott, akiknél a betegség a korábban alkalmazott, bevacizumabot, oxaliplatint és fluoropirimidint tartalmazó kemoterápia alatt vagy azt követően progrediál,
• illetve docetaxellel kombinálva lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott, akiknél a betegség platina-alapú kemoterápiát követően progrediál.

A hatóanyagról (ramucirumab)

A ramucirumab egy VEGFR-2 antagonista humán IgG1 monoklonális antitest, melynek előállítása rekombináns DNS technológiával, egérsejtekből (NS0) történik. A 2-es típusú vascularis endothelialis növekedési faktor receptor (VEGFR-2) a VEGF által indukált angiogenezis kulcsmediátora. A ramucirumab egy humán receptor-elleni antitest, amely specifikusan kötődik a 2-es típusú VEGF receptorhoz, és megakadályozza a VEGF-A, a VEGF-C és a VEGF-D kötődését. Ennek eredményeképpen a ramucirumab gátolja a VEGFR-2 és a további jelátvitelben résztvevő komponenseit, mint a p44/p42 mitogén-aktivált protein kinázok ligand által stimulált aktivációját, ezzel neutralizálva a humán endothelsejtek ligand által indukált proliferációját és migrációját.

Az alfa-fetoprotein (AFP), a Cyramza biomarkere egy olyan fehérje, melyet nem várandós személyekben többnyire a máj, valamint bizonyos daganatok termelnek. Az egészséges felnőtt ember szervezetében az AFP csak igen kis mennyiségben van jelen. Máj-, here-, valamint petefészekrák esetén szintje jelentősen megemelkedhet. Az AFP-vizsgálat önmagában nem alkalmas szűrésre, ezért a vizsgálat elvégzése abban az esetben javasolt, ha a páciensnél máj-, here-, vagy petefészek daganat gyanúja merül fel. Amennyiben a kezelés már elkezdődött, az AFP teszt a terápia hatékonyságának megítélésében is segítséget nyújthat, és a vizsgálat májzsugorodás (cirrhosis), illetve májgyulladás gyanúja esetén is indokolt lehet. Amennyiben a kezelés monitorozása a cél, az AFP szint csökkenése azt jelzi, hogy a szervezet jól reagál a terápiára. Emelkedett érték a betegség súlyosbodására (nagyobb méretű tumor) utal.

Klinikai vizsgálatok, hatásosság, mellékhatások

Az FDA a Cyramza engedélyét az új indikációra a fázis III, randomizált, placebo-kontrollos, multicentrikus REACH-2 (NCT02435433) klinikai vizsgálat eredményei alapján adta ki, melyben 197 beteget ramucirumabra, 95 beteget placebóra randomizáltak. A vizsgálatba olyan HCC-ben szenvedő betegeket vontak be, akiket előzetesen szorafenibbel kezeltek, és akik AFP-szintje magas volt (≥400 ng/ml). Az elsődleges végpont a medián teljes túlélés (OS, overall survival) volt, mely a ramucirumab csoportban 8,5, a placebo karon pedig 7,3 hónap volt. A medián progressziómentes túlélés a kezelt karon 2,8 hónap, a placebo csoportban pedig 1,6 hónap volt. A terápiás válasz 4,6% volt a kezelt karon, és 1,1 a placebo csoportban, minden terápiás válasz részlegesnek bizonyult. A betegek kéthetente, intravénásan kaptak vagy ramucirumabot vagy placebót, a kapott dózisszám mediánja 6, a medián kezelési időszak 12 hét volt. A vizsgálatban részt vevő betegek medián életkora 64 év volt, 80%-uk férfi, 50%-uk pedig ázsiai származású volt. A Cyramza alkalmazása során a ramucirumabbal asszociált leggyakrabban tapasztalt mellékhatások az ascites (3%) és a pneumonia (3%) voltak. A kezelést a ramucirumabbal kezelt betegek 18%-ánál kellett felfüggeszteni, a legtöbb esetben proteinuria miatt (2%). A klinikai vizsgálatok során a leggyakrabban a következő mellékhatásokat jelentették: kimerültség, perifériás ödéma, hypertensio, hasi fájdalom, étvágytalanság, proteinuria, émelygés és ascites. A leggyakoribb laboratórium eltérések a thrombocytopenia, hypoalbuminaemia és hyponatraemia voltak. A készítmény csomagolása fekete keretes figyelmeztetést tartalmaz, mely vérzések, gastrointestinalis perforáció, csökkent mértékű sebgyógyulás és artériás thromboembolia fokozott kockázatára hívja fel a figyelmet. A Cyramzát globálisan, az összes indikációt figyelembe véve több mint 110 klinikai vizsgálatban, több mint 15 ezer betegen vizsgálják.

A hepatocelluláris karcinómáról

A hepatocelluláris karcinóma (HCC) a leggyakoribb májban jelentkező rosszindulatú daganat, világszerte növekvő incidenciával. Kialakulásában elsődleges szerepe van a krónikus májbetegségeknek, kiemelten a májcirrózisnak. Kuratív kezelés általában korai stádiumban lehetséges, azonban a betegség az esetek nagy részében előrehaladott formában kerül felismerésre. Mind ez idáig előrehaladott esetekben a szorafenib volt az egyedüli szisztémás gyógyszeres kezelési lehetőség, azonban az elmúlt években több új célzott, illetve immunterápiás szer bizonyult hatékonynak első-, illetve másodvonalban is. A hepatocelluláris karcinóma férfiaknál az ötödik, nőknél a kilencedik, globálisan, mindkét nemet figyelembe véve a hatodik leggyakoribb rosszindulatú daganattípus, és a negyedik legfőbb halálok, de talán még ennél is ijesztőbb, hogy a különböző ráktípusok közül a leggyorsabban növekvő incidenciával rendelkezik. Világviszonylatban évente több mint 841 ezer új esetet diagnosztizáltak, az életkorillesztett incidencia 5,5–14,9/100.000 lakos, és évente 781 ezren halnak bele a betegségbe. Az Egyesült Államokban évente 38 ezer embert diagnosztizálnak májrákkal, és 30 ezer a betegségben elhunytak száma. A HCC a májállomány nagy részét alkotó hepatocitákból kiinduló rosszindulatú daganat, elsősorban (60–90%-ban) különböző etiológiájú májcirrózis talaján alakul ki; ritkább a de novo tumorgenezis, amikor adenómákból indul ki a malignus transzformáció. Az elmúlt évtizedekben a HCC incidenciája és a betegség okozta mortalitás egyaránt emelkedett. Ennek oka lehet többek között az a tény, hogy az olyan károsító tényezők, mint a hepatitisz B- és a hepatitisz C-infekciók, illetve a már népbetegségnek tekinthető obezitás szintén növekvő incidenciát mutatnak. Mindezek krónikus májbetegséghez, illetve májcirrózishoz vezetnek. Jelenleg az orális szorafenib (400 mg/nap) terápia az elsődlegesen választandó kezelés lokálisan kiterjedt vagy metasztatikus HCC-ben (amennyiben a teljesítménystátusz ECOG ≤2, illetve a Child–Pugh-pontszám A vagy B). Mind ez idáig a szorafenibkezelés során kialakuló progresszió esetén a másodvonalbeli terápia megválasztása nehéz feladat elé állította a klinikusokat. Korábban e pácienseknél a választási lehetőségek gyakorlatilag a legjobb szupportív ellátásra, esetleges jó teljesítménystátusz esetén citoxikus kemoterápiára szorítkoztak, melyek érdemi túlélési előnyt nem biztosítottak.

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

FDA Approves First Biomarker-Driven Drug for HCC

Lilly’s Cyramza (ramucirumab) Becomes First FDA-Approved Biomarker-Driven Therapy in Patients with Hepatocellular Carcinoma

A primer májdaganat gyógyszeres kezelési lehetőségei

Cyramza SmPC (EMA)

FDA approves ramucirumab for hepatocellular carcinoma (FDA News)

Lilly's CYRAMZA® (ramucirumab) Becomes First FDA-Approved Biomarker-Driven Therapy in Patients with Hepatocellular Carcinoma – Eli Lilly

FDA approves Cyramza for hepatocellular carcinoma

Lilly's CYRAMZA® (ramucirumab) Becomes First FDA-Approved Biomarker-Driven Therapy in Patients with Hepatocellular Carcinoma

AFP laboratóriumi vizsgálat