Áttörés a rák immunterápiájában
A rák immunterápiájának lehetőségei robbanásszerűen nőnek, és igen jelentős eredmény, hogy a Bristol-Myers Squibb gyógyszergyár két hatóanyagával sikerült az eddigi 10-15%-osnál nagyobb mértékű objektív válaszadást (javulást) elérni.
2012 nyarán jött a hír, hogy Fázis I vizsgálatokban két kísérletes molekula, a BMS-936558 (nivolumab) és a BMS-936559 három különféle daganatos sejtvonalban példátlan időtartamú javulást hozott létre, ezért Bristol-Myers Squibb gyár közvetlenül Fázis III vizsgálatot indítását javasolta tüdőrákban, melanomában és vesesejtes rákban. A kezelés lényege, hogy egy monoklonális antitesttel neutralizálják a tumorban a programozott sejthalál 1 (PD-1) fehérjét, és a társult partner-fehérjét (PD-L1). A PD-1 gátlása a NEJM-ben 2012. június 2.-án megjelent szerkesztőségi közlemény szerint a „rákterápia következő arcvonala”. A Dr. Antoni Ribas (Jonsson Comprehensive Cancer Center, University California, Los Angeles) szerint az új immunkezelés képes áttörni az eddigi 10-15%-os válaszadási plafont. Ez a „plafon” már három évtizede max. 15% körül mozog, és ezt az értéket egyik rákellenes immunterápia sem volt képes meghaladni – és ezt is csak komoly toxicitás árán. A PD-1 és a PD-L1 blokkolására kialakított antitestek által elért eredmény „valószínűleg az immunoterápia új viszonyítási alapja lesz” – jelentette ki Dr. Ribas.
A PD-1-et blokkoló BMS-936558 kódjelű, injiciálható antitesttel végzett vizsgálatba 296 előrehaladott daganatos beteget vettek be, és legalább 6 hónapig kezelték őket. Az objektív válaszok meglepően magasak voltak: a 94 melanomás betegből 26-nál (28%), vesesejtes rákban a 33 betegből 9-nél (27%), a 76 nem-kissejtes tüdőrákos (NSCLS-s) betegből 14-nél (18%) láttak objektív választ. A válaszok igen tartósak voltak, a 31 hosszan követett betegből 20-nál egy évnél is tovább tartottak – fejtette ki Dr. Suzanne Topalian (John Hopkins University School of Medicine in Baltimore, Maryland), a vizsgálat vezető szerzője. Meglepő volt, hogy a kezelés mind a laphám, mind a nem laphám szövettanú NSCLC-ben hatásos volt, holott ezek a daganatok eddig semmilyen immunkezelésre nem reagáltak. Ez az ismert onkológus szaktekintély, dr. Sunil Verma (Toronto, Kanada) szerint is igen fontos újdonság. A BMS-936559 kódjelű kísérleti anyag a PD-L1-nek nevezett partner-molekulát blokkolta, a fentihez hasonló eredménnyel.
Immunohisztokémiával a tumorokban biomarkert kerestek, és úgy találták, hogy a PD-L1 pozitív daganatok 36%-a válaszolt a BMS-936558 kezelésre, míg a PD-L1 negatívok közül egy sem.
Nem az első olyan anyagokról van szó, melyek blokkolják az immunrendszer tumorsejtek által „eltérített” ellenőrző pontját. A citotoxikus T-limfocitával társult 4 antigén (CTLA4) blokkolása ipilimumabbal (Yervoy) javított az áttétes melanoma túlélésén, de a 10-15%-os eredmény mellett 20-30%-ban jelentős autoimmun- vagy gyulladásos mellékhatások árán. Az anti-PD-1 antitest mellett Grade 3-4 mellékhatás 14%-ban fordult elő (3 halálos kimenetelű volt), míg az anti-PD-L1 antitest 207 betegéből csak 9%-nál volt megfigyelhető a kezelés okozta toxikus mellékhatás.
A 2013-as ASCO-n 10 poszteren szerepelt a nivolumab. Ott hangzott el, hogy a nivolumab (a BMS-936558) 107, súlyosan előkezelt, progrediáló melanomás betegből 33-nál (31%) ért el legalább egyharmados tumorcsökkenést. Ez Dr. Sznol (Yale Cancer Center in New Haven, Connecticut) szerint áttörést jelent a melanoma és valószínűleg más szolid daganatok kezelésében is. A tekintélyes Dr. Guiseppe Giaconne (Georgetown Lombardi Comprehensive Cancer Center, Washington, DC) véleménye az, hogy a nivolumab és a többi, az „immun checkpoint” blokádját okozó kísérletes anyag határozottan javítja az előrehaladott melanomás betegek túlélését (a betegek 61%-a 1 évnél tovább élt, átlagban 16,8 hónapot). Ugyanakkor meg kell jegyezni, hogy csak egyetlen komplett remisszió volt megfigyelhető, márpedig a részleges remisszió nem egyenlő a gyógyulással. Bár sok betegnél (82%) kialakult valamilyen mellékhatás, de Grade 3-4 mellékhatás csak 21%-ban jelent meg (lymphopenia, fáradtság, emelkedett lipáz, hasmenés, endokrin elváltozások, hepatitis).
Egy egészen új, 2014 nyarán kelt hír szerint Japánban nem reszekálható melanoma eseteiben befogadásra került a nivolumab, Opdivo néven (Bristol-Myers Squibb licenc alapján Ono Pharmaceutical), és remélhetően hamar felkerül a nemzeti egészségbiztosító árlistájára is, hogy a Japánban csak nagyritkán előforduló eseteket térítésmentesen lehessen majd kezelni. Az USA-ban a cég melanomára, NSCLC-re és vesesejtes rákra szeretné megkapni az FDA hozzájárulását, de igen érdekes törekvés lehet a nivolumab bevezetése Hodgkin-lymphoma – autológ őssejt transzplantáció és brentuximab kezelés utáni progressziójában is.
A rák immunterápiájának lehetőségei robbanásszerűen nőnek, csakúgy, mint a piacok: míg 2012-ben kb. 1,1 milliárd US Dollár volt a forgalom, addig 2022-re már vélhetően 9,0 milliárd USD lesz. Számos innovatív gyártó dolgozik új immunterápiás szerek létrehozásán (pl. Bristol-Myers Squibb: lirilumab, a Merck & Co: pembrolizumab, Roche/Genentech/Chugai: MPDL-3280A, az AstraZeneca/MedImmune: MED14736, stb.).
Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:
1. The New England Journal of Medicine
2. The New England Journal of Medicine
