Az achondroplasia kezelése

A Genes & Diseases folyóirat idei 4. számában jelent meg a Csungking (Kína) székhelyű Army Medical University kutatóinak review cikke, amelyben a genetikai eredetű törpenövés leggyakoribb formájának, az achondroplasiának a sejtszintű mechanizmusait és a terápiás beavatkozások terén szerzett legújabb ismereteket foglalták össze. Ez a rendellenesség elsősorban a fibroblaszt növekedési faktor receptor 3 (FGFR3) génben bekövetkező gain-of-function mutációkból ered, amely széleskörű hatást gyakorol a csontozat fejlődésére, ez pedig zavart endochondriális csontosodáshoz, csökkent chondrocyta proliferációhoz és rendellenes csontképződéshez vezet.

Az achondroplasia patológiájának középpontjában az FGFR3 hiperaktivációja áll, amely nemcsak a hosszú csontok növekedését károsítja, hanem a koponya, a gerinc és a csigolyák fejlődését is befolyásolja. A kutatók különösen részletesen térnek ki arra, hogy az FGFR3 szignalizáció milyen módon nyomja el az olyan kritikus útvonalakat, mint az Indian hedgehog (IHH) és a parathormonnal kapcsolatos fehérje (PTHrP), és hogy aktivációja hogyan növeli a sejtciklus-gátlók koncentrációját, csökkenti a telomeráz aktivitását és hogyan zavarja meg a porcos extracelluláris mátrixot. Ezek a hatások együttesen a növekedés elmaradásához, csontrendszeri deformitásokhoz és ízületi szövődményekhez vezetnek.

A kutatók rámutatnak, hogy egyre pontosabban értjük az FGFR3 oszteogenezisben betöltött szerepét, mivel most már ismert, hogy hatása a chondrocytákon túlmutatva az oszteoblasztok differenciálódását és a csontok mineralizációját is befolyásolja. Az FGFR3-pozitív sejteket az ízületi porc, a porckorongok és a szinoviális ízületi struktúrák kialakulásában kulcsszerepet játszó sejtekként azonosították, ami a csontképző őssejtek biológiájára vonatkozó szélesebb körű következményekre utal.

Terápiás területen a cikk bemutatja a kezelési stratégiák egyre bővülő körét, ideértve a biológiai gyógyszereket, a kismolekulás gátló készítményeket és a génszerkesztési technológiákat. Az újonnan megjelenő terápiák célja az FGFR3 útvonal különböző szinteken történő gátlása. Ezek közé tartoznak a monoklonális antitestek, a recifercepthez hasonló csalogató (decoy) receptorok, az FGFR-specifikus tirozinkináz-gátlók, mint az infigratinib, és az RBM-007-hez hasonló RNS-aptamerek. Emellett az olyan vegyületek, mint a meclozin és a vosoritid a downstream jelátvitelt célozzák meg, hogy fokozzák a chondrocyták proliferációját és a csontok hosszanti növekedését.

A sebészeti lehetőségek, beleértve a végtaghosszabbító eljárásokat, továbbra is fontosak, ám jelentős kockázatokkal járnak. A rekombináns humán növekedési hormon (rhGH) terápia mérsékelt sikert mutatott, különösen más kezelésekkel kombinálva. A jövőbeli kilátások között szerepel az FGFR3 mutációk CRISPR-Cas9-közvetítéssel történő korrekciója, valamint több őssejt-alapú regeneratív megközelítés is.

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

New therapeutic frontiers in the management of achondroplasia

Advances in the mechanism and therapies of achondroplasia

Irodalmi hivatkozás:

Chen, H., et al. (2024). Advances in the mechanism and therapies of achondroplasia. Genes & Diseases. doi.org/10.1016/j.gendis.2024.101436.