Az „amiotrófiás demencia” betegségspektrum körvonalai. I. A genetikai háttér

A gyorsan progrediáló bénulással járó, a diagnózistól számítva átlagosan 3 év alatt légzésbénuláshoz vezető amiotrófiás laterálszklerózis (ALS) az esetek túlnyomó részében sporadikus, a családokban halmozódó esetek arányát 5%-ra becsülik, ezek szabályos mendeli öröklésmenetet követnek. Az ALS-sel kapcsolatba hozott génekben – SOD1, FUS, TDP-43 – csupán a sporadikus esetek 1%-nál kisebb hányadában találtak mutációt. A genomszintű asszociációs vizsgálatok (GWAS) kevés kockázatnövelő lokuszt azonosítottak, s még kevesebb ilyen eredmény volt megbízhatóan reprodukálható.

A frontotemporális demencia (FTD) a homloklebeny és az elülső halántéklebenyek sorvadásos megbetegedése. A típusosan viselkedészavarral kezdődő és kognitív hanyatlással folytatódó betegség demenciába torkollik, és átlagosan a tünetek megjelenésétől számított 7 év alatt válik végzetessé. Az első gén, melynek mutációját az FTD-vel kapcsolatba hozták, a mikrotubulus-asszociált tau-fehérje génje (MAPT) volt, ehhez a családban halmozódó FTD újabb gyakori okaként a progranulin növekedési faktor szintjét csökkentő GRN-mutációk, majd 2011-ben a 9-es kromoszóma 72-es nyitott leolvasási kereteként (open reading frame, ORF) számon tartott ismeretlen funkciójú gén (C9ORF72) fehérjét nem kódoló szakaszában (intronjában) talált különös mutációk csatlakoztak.

Már régi megfigyelés, hogy vannak olyan családok, amelyekben a két betegség egyszerre halmozódik: egyes családtagok FTD-ben, mások ALS-ben betegszenek meg, ismét másokon mindkét betegség tünetei kifejlődnek. M. Morita és mtsai 2006-ban a Neurology hasábjain számoltak be arról, hogy egy ilyen családban Skandináviában négy nemzedék és ötven családtag teljes genomra kiterjedő linkage-elemzésével addig ismeretlen ASL/FTD lokuszt azonosítottak. Abból a hipotézisből kiindulva, hogy a vizsgált családban az ALS és az FTD egyazon neurodegeneratív betegség különböző megnyilvánulásai, öröklésmenetük autoszomális domináns, és penetranciájuk életkorfüggő, a feltételezett közös gént a D9s1870 és D9s1791 markerek közé, a 9p21.3–p13.3 régióba lokalizálták.

A Neuron számolt be 2011 szeptemberében arról, hogy a jelzett helyen (9p21) M. DeJesus-Hernandez és mtsai, illetve A. Renton és mtsai sajátos mutációt tártak fel a neurodegeneratív betegség okaként: a GGGGCC ismétlődő hexanukleotid megsokszorozódását (expanzióját) figyelték meg. Míg az egészséges kontrollszemélyek C9ORF72 génjének kérdéses helyén legfeljebb 23 példányban volt jelen ez a szekvencia, addig az ALS-ben és/vagy FTD-ben szenvedő betegek C9ORF72 génjében 700–1600 példányban találták meg az ismétlődő hexanukleotidot. Az előbbi kutatócsoport az expanzió gyakoriságát familiáris FTD-ben 11,7%-ra, familiáris ALS-ben 23,5%-ra becsülte. Az utóbbi munkacsoport becslése szerint ez a genetikai eltérés a finn népességben a familiáris ALS-ért 46%-ban, a sporadikus ALS-ért 21,1%-ban felel.

A Lancet Neurology 2012. áprilisi számában publikált nemzetközi keresztmetszeti vizsgálat  minden eddiginél nagyobb betegpopuláción mérte fel a genetikai eltérés gyakoriságát. A világ 17 régiójában közel 6000 ALS-/FTD-beteget vizsgáltak a hexanukleotid-expanzió szempontjából. A felmérésbe bevont 4448 ALS-beteg közül 3860 fő, az 1425 FTD-beteg közül 1022 fő betegségét minősítették sporadikusnak. A neurológiai szempontból egészséges egyénekből álló 2585 fős kontrollcsoportot az USA-ban, valamint Finnországban, Olaszországban (beleértve Szardínia szigetét), Németországban, Ausztráliában, illetve a Human Gene Diversity Panel résztvevői közül toborozták. A hexanukleotid ismétlődéseinek számát félkvantitatív polimeráz-láncreakciós technikával határozták meg, amely különbséget tett a 30-nál több és a 20 nál kevesebb ismétlődést magukba foglaló gének között.

A sporadikus ALS 3860 esetének 6,3%-ában, a sporadikus FTD 1022 esetének 5,8%-ában találtak kóros hexanukleotid-expanziót. A sporadikus esetek csoportjában 3377 fehér bőrű ALS-beteg között 7,0%, 981 európai fehér bőrű FTD-beteg között 6,0% volt az expanzió gyakorisága. A mutáció tehát mintegy tízszer annyi sporadikus eset hátterében mutatható ki, mint a korábban az ALS/FTD sporadikus formájával korábban leggyakrabban kapcsolatba hozott mutáció. Ez azt is jelenti, hogy a sporadikusnak vélt ALS-nek és FTD-nek legalább 6–7%-át tulajdonképpen „kriptofamiliárisnak” kell tekintenünk.

A familiáris hátterű eseteket tekintve 588 ALS-beteg 37,6%-a (fehér bőrűek: 39,3%), illetve 403 FTD-beteg 25,1%-a (fehér bőrűek: 24,8%) hordozta a genetikai eltérést. Európán belül kiemelkedően nagy a mutáció gyakorisága a finn és a szardíniai népességben. Az USA-ban 72 hispán etnikumú beteg között hat, 49 afroamerikai beteg között két hordozót találtak. Az ázsiai betegek között egyetlen (japán) hordozó akadt. Az egészséges kontrollszemélyek közül öten hordozták a mutációt (0,2%): két idős vizsgálati alany a finnek és három 40 évesnél fiatalabb a németek, illetve amerikaiak között.

A genetikai eltérés fenotípusos penetranciáját a Kaplan–Meyer-módszerrel becsülték 603 hordozó adatai alapján: a penetrancia eszerint 35 éves kor alatt 0, az 50%-ot 58 éves korra éri el, és 80 éves korra válik 100%-ossá. A penetrancia életkorfüggését retrospektív kohorszok alapján becsülték, ami túlbecsülheti a penetranciát, ezért ezeket az adatokat prospektív vizsgálatban ellenőrizni kell.

A mutáció hordozói közül 262 személy genomjának haplotípus-vizsgálata azt mutatta, hogy mindannyian ugyanazt a korábban leírt finnországi eredetű alapító (founder) haplotípust hordozzák, melynek megjelenése 1500 évvel ezelőttre tehető. Úgy tűnik tehát, hogy valamennyi ma élő C9ORF72-mutáns ALS- és FTD-beteg közös őstől származik, bár az is elképzelhető, hogy egy fragilis, mutációra hajlamosító haplotípus talaján alakult ki többször, egymástól függetlenül ugyanolyan típusú genetikai elváltozás.

Rosa Rademakers a Lancet Neurology szerkesztőségi cikkében úgy értékeli a fenti eredményeket, hogy bár sok fontos kérdésre nem kaptunk még választ a C9ORF72-beli hexanukleotid-expanzióval kapcsolatban, az a tény, hogy különböző populációkban mind a sporadikus, mind a familiáris ALS- és FTD-esetek tekintélyes hányadában jelen van ez a mutáció, nagyban befolyásolhatja az ALS- és FTD-kutatás jövőbeni prioritásait. Áttekintésünk második részében azt vizsgáljuk, miként helyezik új megvilágításba az új genetikai eredmények az ALS és az FTD genetikai szűrését, a két betegség patogeneziséről és klinikumáról alkotott képünket. Ehhez esősorban a Brain 2012. márciusi számának tematikus összeállítását vesszük majd górcső alá.