Az „amiotrófiás demencia” betegségspektrum körvonalai. II. Klinikum, patológia, genetikai szűrés

Mint már részleteztük, a frontotemporális demenciában (FTD), illetve amiotrófiás laterálszklerózisban (ALS) szenvedő betegek jelentős része hordozza a 9. kromoszóma C9ORF72 génjének első intronját érintő, autoszomális domináns öröklésmenetű mutációt: egy többszörösen ismétlődő hexanukleotid megsokszorozódását (expanzióját). Ez a mutáció nemcsak familiáris FTD/ALS-ben mutatható ki, hanem viszonylag sok sporadikus esetben is. Eszerint az FTD és az ALS genetikailag részben egy tőről fakad. Ugyanakkor mindkét betegség meglehetősen heterogén, genetikai, neuroanatómiai és klinikai szinten egyaránt. A Brain 2012. márciusi számában gazdag tematikus összeállítás térképezi fel ezt a heterogenitást, valamint a korrelációkat a C9ORF72-mutáció jelenléte és az FTD/ALS bonctani, klinikai jellemzői között.

Nem új az a patológiai megfigyelés, mely szerint az egy családot, esetleg egyazon családtagot érintő FTD és ALS – hasonlóan a progranulin gén (GRN) mutációja okozta FTD-hez – a 43 kDa molekulatömegű TAR (transactive response) DNS-kötő fehérje (TDP-43) lerakódásával jár, míg a mikrotubulus-asszociált tau fehérje génjének (MAPT) mutációja okozta FTD-t a hiperfoszforilált tau fehérje lerakódása kíséri. Az MAPT- és a GRN-mutáció leggyakoribb klinikai megnyilvánulása az FTD viselkedési variánsa, GRN-mutáció esetén a kezdeti diagnózis primer progresszív afázia vagy kortikobazális szindróma is lehet. A C9ORF72-mutáció is gyakran jelentkezik FTD viselkedési variánsaként, de ALS alakját is öltheti; ez utóbbi azonban a SOD1, a TARDBP és a FUS gén mutációjának megnyilvánulása is lehet.

Ging-Yuek R. Hsiung és mtsai (Brit-columbiai Egyetem, Vancouver és Mayo Klinika, Jacksonville, Florida) a C9ORF72-mutáció okozta FTD klinikai és patológiai sajátosságait kutatták 16 család 30 betegén; 8 családban az FTD-hez ALS is társult. Az FTD 34 és 74 éves kor között jelentkezett (átlag: 54,3 év). A betegségtartam 1és 16 év között változott (átlag: 5,3 év). A korai diagnózisban legtöbbször (n=15) az FTD viselkedési variánsa, ritkábban progresszív nonfluens afázia (n=5), ALS (n=9) vagy az utóbbi két kórisme együtt (n=1) szerepelt. A kezdeti klinikai megnyilvánulás a családokon belül is változékony volt, de úgy tűnt, hogy a különböző klinikai fenotípusok hasonló klinikai végállapot felé konvergálnak, így pl. a kezdeti progresszív nonfluens afáziához később mindig viselkedési tünetek is társultak. Mind a 21 felboncolt beteg neuronjaiban kimutatták a TDP-43 lerakódását. Minden esetben érintett volt az extramotoros neocortex és a hippocampus, és egy kivétellel érintettek voltak az alsó mozgatóneuronok is. Rendre megfigyelték viszonylag specifikus patológiai elváltozásokként a kisagy kérgi neuronjainak ubikvitin-/p62-pozitív, de TDP-43-negatív zárványait.

Colin J. Mahoney és mtsai (University College of London) szintén a C9ORF72-mutáció okozta FTD sajátosságaira fokuszáltak retrospektív klinikai, képalkotó és hisztopatológiai elemzésükben. Tizennyolc családból 19 beteget vizsgáltak, egyharmaduk családi anamnézise volt negatív. A betegség kezdete 43-tól 68 éves korig, tartama 1,7 és 22 év között változott. A leggyakoribb kezdeti szindróma az FTD viselkedési variánsa volt (az esetek fele). A mozgatóneuronok betegségének tünetei 60%-ban fejlődtek ki a követés alatt. Az esetek felében–kétharmadában figyeltek meg szorongást, agitációt, illetve memóriazavart, és a parietális diszfunkció (acalculia, apraxia) is gyakori volt. Az MRI kimutatta a betegek homlok-, halánték- és fali lebenyi cortexének elvékonyodását, a szubkortikális szürkeállomány atrófiáját a thalamusban és a kisagyban, valamint a hosszú intrahemiszferikus, komisszurális és kortikospinális pályák érintettségét. A C9ORF72-mutációs kórkép MRI-profilja szimmetrikusabb volt, mint a GRN-mutáción alapuló betegségé, és kevésbé érintette a halántéklebenyt, mint az MAPT-mutáció. A szerzők szerint a frontotemporális lobáris degenerációban (FTLD) szenvedő betegek között különösen a motoros neuronok érintettsége, kifejezett szorongás vagy memóriakárosodás esetén érdemes keresni a háttérben a C9ORF72-mutációt. Neurobiológiai szempontból egy szubkortikális idegi hálózat érintettsége határozhatja meg a C9ORF72-mutáció fenotípusát, neuropatológiai nézőpontból pedig a p62-lerakódás lehet annak megkülönböztető jegye.

Jennifer L. Whitwell és mtsai (Mayo Klinika, Rochester, Minnesota és Jacksonville, Florida) az MAPT-, GRN- és C9ORF72-mutáció talaján kialakult, valamint a sporadikus FTD MRI-jellegzetességeit hasonlították össze 16 család 19, C9ORF72-mutációt hordozó betegén, illetve 12 GRN-mutációt (6 családból), illetve 25 MAPT-mutációt hordozó betegen (12 családból). Az MAPT-mutációt hordozók voltak a legfiatalabbak, a GRN-mutációt hordozók a legidősebbek a diagnózis idején. A nemek arányában, a betegség tartamában, az élettartamban, az MRI óta eltelt időben, a kognitív, funkcionális és viselkedési károsodás, valamint a parkinsonizmus mértékében nem volt különbség a csoportok között. A patológiai diagnózis a C9ORF72-mutációs csoportban 1-es vagy 3-as típusú FTLD-TDP, a GRN-mutációs csoportban 1-es típusú FTLD-TDP, a MAPT-mutációs csoportban FTLD-tau volt. Az MRI a C9ORF72-mutációs csoportban kiterjedt, nem gócos jellegű szürkeállomány-vesztést mutatott, leginkább a homloklebenyben (orbitofrontális, mediális és dorzolaterális régió), de a halántéklebenyben, kisebb mértékben a fali lebenyben (laterálisan és mediálisan), a nyakszirtlebenyben és a kisagyban is. A többi betegcsoport MRI-felvételein az anteromediális halántéklebenyi volumencsökkenés (MAPT), az alsó halántéklebenyi és fali lebenyi szürkeállomány-vesztés (GRN), illetve a mediális homloklebenyi atrófia (sporadikus FTD) dominált. A homlok-, a halánték- és a fali lebeny megjelenése a GRN-mutációs csoportban volt a legaszimmetrikusabb és a C9ORF72-mutációs csoportban a legszimmetrikusabb. A különböző régiók érintettsége alapján a legtöbb esetet (26 változó alapján 93%-ukat, 14 változó alapján 74%-ukat) a valóságnak megfelelően lehetett besorolni a négy csoport valamelyikébe. Összegezve, a makro- és mikroszkópos kisagyi elváltozások (kisagyi tünetek hiányában is) a C9ORF72-mutáció okozta FTD sajátosságainak tűnnek, bár GRN-mutáció mellett is előfordult némi cerebelláris atrófia. A C9ORF72-mutációs csoportban jelentős volt az atrófia a hátsó agyi régiókban, eltérően az MAPT-mutációs és a sporadikus esetektől, de megegyezően a GRN-mutáció eseteivel. A C9ORF72-mutációs csoportban a szenzorimotoros kéreg és a nyakszirtlebeny nem tartoztak ugyan a legsúlyosabban érintett régiók közé, de atrófiájuk fontos lehet a mutáció MRI-vel való azonosításában.

Bradley F. Boeve és mtsai (Mayo Klinika, Rochester, Minnesota és Jacksonville, Florida) a C9ORF72 gén mutációjával összefüggő FTD/ASL 53 esetét tanulmányozták. A betegség kezdete 33–72 éves korra (medián: 52 év) esett, a túlélés 1 és 17 év között változott. Klinikai diagnózis: FTD viselkedési variánsa parkinsonizmussal vagy anélkül (n=30), ALS (n=18), FTD/ALS parkinsonizmussal vagy anélkül (n=12), illetve egyéb szindrómák (n=3). A parkinsonizmus 35%-ban volt jelen. Primer progresszív afáziát nem diagnosztizáltak. Két családban fölmerült az inkomplett penetrancia lehetősége, és 11 családban a legfiatalabb nemzedékben több mint 10 évvel korábban jelentkezett a betegség, mint a szüleik között. A neuropszichológiai tesztek csökkent feldolgozási sebességet, komplex figyelem-összpontosítási/exekutív diszfunkciót, a gyors szókeresés károsodását jelezték. A képalkotó vizsgálatok legáltalánosabb lelete a kétoldali homloklebenyi elváltozás volt, ehhez változó mértékű parietális érintettség társult, halántéklebenyi elváltozásokkal vagy azok nélkül. Gócos vagy aszimmetrikus elváltozást nem figyeltek meg. A neuropatológiai vizsgálatok 14 esetből tízben A típusú, négyben B típusú TDP-43-lerakódást, valamint egy kivétellel minden esetben ubikvitinpozitív, granuláris kisagyi neuronzárványokat tártak fel. Mozgatóneuron-degenerációt kilenc esetben állapítottak meg, bár a kilencből öt betegnek haláláig nem voltak erre utaló tünetei.

Johnathan Kooper-Knock (Sheffieldi Egyetem) és angol–amerikai munkacsoportja 563 ALS-betegből álló észak-angliai kohorszban vizsgálta a C9ORF72-mutációs kórforma klinikai és patológiai jellemzőit; 158 betegen végeztek post mortem agyi és gerincvelői vizsgálatokat (21 familiáris, 137 sporadikus eset). A C9ORF72-mutációt 62 betegnél (a 63 familiáris eset 43%-ában, az 500 sporadikus eset 7%-ában) találták meg. A betegségtartam a C9ORF72-mutációs esetekben szignifikánsan rövidebb volt (30,5 hó vs. 36,3 hó). A C9ORF72-mutációval összefüggő ALS esetei között végtagi és bulbáris kezdetű ALS egyaránt előfordult, a felső és az alsó mozgatóneuronok degenerációja mindig együtt volt jelen. Az eredmények alapján a C9ORF72-mutáció okozta ALS klinikailag viszonylag gyorsan progrediáló, de egyébként típusos ALS-nek felel meg. Minden C9ORF72-mutációs esetben kimutatták a spinális mozgatóneuronok TDP-43-pozitív zárványait. A nem mozgató régiók neuronjainak és gliasejtjeinek p62-pozitív zárványai a C9ORF72-mutációs esetekben nagymértékben felülreprezentáltak voltak. A frontális kéreg extramotoros elváltozásai és a hippocampus CA4 neuronjainak zárványai nagy biztonsággal elkülönítették a C9ORF72-mutáció okozta ALS-eseteket a betegség más formáitól.

Adriano Chiò és olasz munkatársai az ALS C9ORF72-mutáción alapuló formájának klinikai jellegzetességeit tanulmányozta 141 olasz (köztük 21 szardíniai) és 41 német, familiáris ALS-ben szenvedő betegen. Kóros hexanukleotid-expanziót 38%-os (olasz szárazföld), 57%-os (Szardínia), illetve 22%-os gyakorisággal (Németország) találtak, a vizsgált esetsorozatban ez volt a leggyakrabban észlelt mutáció. Az adatok szerint Olaszországban a SOD1, a TARDBP, a FUS és a C9ORF72 mutációja együtt az ALS-ek kb. 60%-áért felelős. A gyermekeken átlagosan 7 évvel hamarabb jelent meg a betegség, mint a szüleiken (55,8 év vs. 62,8 év). A 13-ból 9 olyan esetben, amikor az érintett szülő FTD-ben (is) szenvedett, a gyermek ALS megbetegedéséhez is FTD társult. A más mutáción alapuló ALS-esetekkel összehasonlítva a C9ORF72-mutáció okozta ALS gyakrabban jelentkezett bulbáris tünetekkel (42% vs. 25%) és gyakrabban járt együtt kognitív károsodással (47% vs. 9%). A tünetek megjelenésétől számított túlélési idő mediánja rövidebb volt, mint TARDP-mutáció esetén, de hosszabb, mint FUS-mutáció esetén.

Susan Byrne és dublini kutatócsoportja a Lancet Neurology folyóiratban számolt be arról, hogy az ír DNS-bank segítségével 49 familiáris és 386 sporadikusnak vélt ALS-ben szenvedő beteg DNS-ét vizsgálták meg, fenotípusos adatokat 191 betegről gyűjtöttek. Közülük 21-en (11%) hordozták a C9ORF72-mutációt. Ők hamarabb betegedtek meg, mint a többi beteg (56,3 év vs. 61,3 év), 86%-uk családjában előfordult FTD vagy ALS, és gyakrabban szenvedtek FTD-ben is (50% vs. 12%). A nagy felbontású 3T MRI C9ORF72-mutáció okozta ALS-ben jellegzetes elváltozásokat tárt fel a nem motoros kéregben. Életkorral korrigált egyváltozós elemzés szerint a C9ORF72-mutációs csoportban rövidebb volt a túlélési idő (20 hó vs. 26 hó).

Hatásos kezelés hiányában is fontos gyakorlati kérdés, hogy FTD és/vagy ALS esetén mikor érdemes genetikai szűrést végezni. A korábbi ajánlások szerint ez csak akkor indokolt, ha a családi anamnézis FTD-re vagy ALS-re pozitív. Mivel az új eredmények azt mutatják, hogy a sporadikusnak vélt FTD, illetve ALS eseteinek néhány százaléka a C9ORF72 gén mutációjának következménye, a pontosabb diagnózis és a jobb betegellátás érdekében tulajdonképpen minden FTD- és ALS-beteget szűrni kellene, bár ez az ajánlás a klinikai tünetek és a képalkotó vizsgálatok segítségével minden bizonnyal finomítható. Rosa Rademakers szerint a hexanukleotid-expanzió és az Alzheimer-kór közti fenotípusos átfedés miatt a demens betegeknek az újonnan fölfedezett mutációra való szűrése elősegítheti a demenciák pontosabb differenciáldiagnózisát.