Az új hepatitisz C kezelések hatása

Az Egészségügyi Világszervezet (WHO) becslése szerint világszerte több mint 185 millió ember (a népesség 2,8%-a) HCV-vel fertőzött; ezek közül 130–170 milliónak krónikus fertőzése van, és évente 350 000-en halnak bele a HCV okozta májcirrózisba és májrákba. A HCV prevalenciája régiónként változó: 1,2% és 3,8% között van. Bár a HCV a hepatocelluláris karcinóma (HCC) leggyakoribb oka, és a májátültetésé is Észak-Amerikában, Nyugat-Európában és Japánban, a betegség sokkal elterjedtebb a világ más részein, ahol kevés figyelmet fordítanak rá. A HCV becsült prevalenciája Közép-Ázsiában, Kelet-Ázsiában és az észak-afrikai/közel-keleti régiókban a legnagyobb; ezek közül is kiemelkedik Egyiptom, ahol 15%-os a prevalencia.

A HCV-nek hét genotípusa van (1–7) és számos altípusa, s ezek különböző gyakorisággal fordulnak elő a világ különböző részein. Világszerte az 1b genotípus a leggyakoribb, de az Egyesült Államokban az 1a, Indiában és Pakisztánban a 3-as, Egyiptomban a 4-es genotípus a legelterjedtebb. A HCV genotípusa nagyban meghatározza az interferon (IFN) kezelésre és egyes direkt vírusellenes hatású (DAA, direct-acting antiviral agent) szerekre adott választ. A genotípusnak a májbetegség progressziójában is szerepe van, például a 3-as genotípus a májcirrózis gyorsabb progresszióját okozza.

A kezeletlen, krónikus HCV fertőzés májcirrózist, májelégtelenséget és HCC-t okozhat. Húsz év alatt a cirrózis kockázata 5%–30%, és a HCC-é évente 2%–4%. A májkárosítás mellett a HCV számos extrahepatikus betegség kialakulását is elősegíti, például a diabéteszét, a glomerulonefritiszét, a B-sejtes limfómákét és a kevert krioglobulinémiáét. Kimutatták, hogy a HCV kezelése hatására létrejövő tartós vírusválasz (SVR, sustained virological response) javítja az életminőséget, visszafordítja a májcirrózist, csökkenti a HCC előfordulását és a máj eredetű és a teljes halálozást.

Mostanáig a HCV standard kezelése a pegilált interferon (PEG-IFN) és a ribavirin kombinációja volt. A 2-es és a 3-as genotípusú HCV esetén ezzel 24 hét alatt 65%–75%-os SVR-t lehetett elérni, de 1-es genotípus esetén az SVR még 48 hetes kezelés mellett is csak mintegy 45% volt. (A 4-es, 5-ös és 6-os genotípus terápiájakor közbülső SVR értékeket mértek.)

A PEG-IFN és a ribavirin kezelés hatását számos tényező módosíthatja, s ezek közül a legtöbbet az interleukin (IL)28B és az IFNλ3 promoter régiójának polimorfizmusával foglalkoztak. Egy kedvező IL28B genotípus például többszörösére növelheti a kezelés kiváltotta SVR-t az 1-es genotípus esetében. A kedvező genotípusok előfordulása is régiónként változó; ennek tudható be, hogy Japánban és Tajvanban nagyobb SVR-ről számoltak be.

Két évtizednyi intenzív kutatás után most a HCV kezelés új korszakába léptünk: az várható, hogy az elkövetkező 4–5 év mindegyikében új HCV-ellenes gyógyszereket fognak engedélyezni a nyugati országokban.

2011-ben már forgalomba hoztak két DAA-t, a telaprevirt és a boceprevirt a HCV 1-es genotípusa ellen. Ha a PEG-IFN és a ribavirin mellett ezek egyikét is adják a betegeknek, az SVR 67%–75%-ra nő, azonban a terápia bonyolult, és gyakoriak az olykor súlyos mellékhatások. Egy vizsgálatban a betegek 40%-ában súlyos nemkívánatos hatások, és 6,4%-ukban súlyos szövődmények (veszélyes fertőzés, a máj dekompenzációja, halál) alakultak ki.

2013 vége felé két másik DAA-t – a simeprevirt [proteázgátló] és a sofosbuvirt [nukleotid polimeráz gátló] – engedélyezett az USA Élelmiszer- és Gyógyszerfelügyeleti Hatósága (FDA), s az utóbbit az Európai Gyógyszerhatóság (EMA) is. Egy éven belül várhatólag újabb DAA-kat engedélyez az FDA és az EMA, nevezetesen a faldaprevirt [proteázgátló] és a daclatasvirt [NS5A gátló], amelyeket lehet a PEG-IFN-nel és a ribavirinnel kombinációban alkalmazni, de IFN-mentesen is. Egy előzetes fázis 3 vizsgálatban, amelyben 1-es genotípusú HCV-vel fertőzött betegek vettek részt, egy 12 hetes sofosbuvir és ledipasvir [NS5A gátló] kúra után – amely mellé  betegek egy részének ribavirint is adtak, más részüknek nem – az SVR 96%-os volt, mind a korábban nem kezelt, mind a kezelt személyek körében, még kompenzált cirrózis esetén is. Hasonlóan nagy volt az SVR értéke nem cirrotikus betegekben egy 12 hetes ABT-450/r [proteázgátló ritonavirrel], ABT-267 [NS5A gátló] ABT-333 [nem-nukleozid polimeráz gátló] és ribavirin kúra után.

Ezek alapján ésszerű optimizmusnak látszik azt gondolni, hogy 5 éven belül több IFN-mentes, 8–12 hétig alkalmazott terápia lesz majd, amelyekkel 95%-osnál nagyobb SVR érték érhető el a HCV betegek széles körében. Szemben az IFN alapú kezelésekkel, az IFN-mentes terápiák várhatóan a világ minden részén ugyanolyan hatásosak lesznek, feltéve, hogy ugyanolyan a HCV genotípusa, a májbetegség stádiuma és a kezelési előzmények. E kezelések egyszerűsége és a nemkívánatos hatások ritkasága nagyban javítja az adherenciát és megkönnyíti a monitorozást; gyógyszer-gyógyszer interakciók és nemkívánatos hatások mindazonáltal előfordulhatnak egyes terápiáknál.

Az IFN-mentes kezelések lehetővé teszik majd, hogy kezelni lehessen azokat a betegeket is, akiket eddig orvosi vagy pszichiátriai ellenjavallatok miatt nem lehetett, vagy nem tolerálták az IFN-t. Az SVR értéke azonban egyes betegpopulációkban – például a cirrotikusokban és a HCV 1a és 3-as genotípusa esetén – még így is alacsonyabb marad egyes DAA-k alkalmazásakor. Még fontosabb, hogy több betegcsoportot elhanyagoltak, mivel a fejlett országokban a gyógyszerfejlesztés és a klinikai vizsgálatok a piac igényeitől függnek. Egyes betegpopulációkkal kapcsolatban vagy nem állnak rendelkezésre adatok, vagy csak nagyon kevés. Ilyenek a HCV 5-ös, 6-os és 7-es genotípusával fertőzött személyek; azok, akiknek dekompenzált cirrózisuk van; a veseelégtelenségben szenvedők; valamint a máj- vagy egyéb transzplantáción átesettek. Egy másik elfelejtett csoport a gyermekeké. A becslések szerint évente több mint 5 millió újszülöttet fertőz meg HCV-vel fertőzött anyjuk, és nagy többségüknél ez csak felnőtt korukban derül ki, amikor már előrehaladott májbetegségük van.

Forrás: Gastroenterology