Colitis ulcerosa: klinikailag hatásos a tofacitinib

A New England Journal of Medicine-ben 2012. augusztus 16-án közreadott tanulmány  a Pfizer új, még nem törzskönyvezett Janus-kináz-inhibitora, a tofacitinib szerteágazó klinikai vizsgálatainak sorába illeszkedik. A Janus-kináznak (JAK) nevezett nem receptor típusú tirozin-kinázok négy ismert képviselője közül a JAK1, JAK2 és JAK3 enzimet gátló, in vitro a JAK1-re és JAK3-ra specifikus, szájon át szedhető gyógyszer az eddigi klinikai vizsgálatokban ígéretesen szerepelt transzplantált betegek szervkilökődésének megelőzésében, a reumatoid artritisz és a pszoriázis terápiájában. A gyógyszert a III. fázisú ORAL vizsgálat eredményei alapján először a reumatoid artritisz kezelésére törzskönyvezheti az FDA és az EMA. A gyulladásos bélbetegségek közül előzetesen csak a fekélyes vastagbélgyulladás ellen tűnt hatásosnak a tofacitinib, Crohn-betegségben nem értek el vele szignifikáns klinikai hatást.

A Janus-kinázok (JAK) a sejtfelszíni citokinreceptorok által közvetített jelátviteli folyamatokban vesznek részt az ún. JAK-STAT jelátviteli útvonal elemeiként, mint a membránreceptorok és a génexpressziót közvetlenül befolyásoló STAT fehérjék (signal transducer and activator of transcription: jelátvivő és transzkripciós aktivátor fehérjék) közötti összekötő láncszemek. A JAK1 és JAK3 kinázt csak azok a citokinek aktiválják, amelyek sejtfelszíni receptorai az I. típusba tartoznak és tartalmazzák a „közös gamma-láncnak” (γc) nevezett fehérjealegységet. Köztük van fél tucat fontos interleukin: IL-2, -4, -7, -9, -15, -21. A JAK3 kináz expressziója gyakorlatilag a hemopoetikus sejtekre korlátozódik. A felsorolt citokinek a limfociták aktiválását, működését, proliferációját közvetítik, közös jelátviteli útjuk blokkolása a T- és B-sejt-funkció gátlásához vezet, a regulatorikus (régebbi nevükön: szuppresszor) T-sejtek működésének fennmaradása mellett.

A kettős vak, placebokontrollos dóziskereső vizsgálatban 194, közepesen súlyos vagy súlyos aktív fekélyes vastagbélgyulladásban szenvedő beteget (6–12 pont a Mayo-skálán, ezen belül 2 vagy 3 pontos szigmoidoszkópiás lelet) kezeltek 8 hétig a tofacitinib különböző dózisaival (0,5 mg, 3 mg, 10 mg, 15 mg naponta kétszer), illetve placebóval. Az elsődleges kimeneti változóként értékelt 8 hét utáni klinikai válasz kritériuma a Mayo-skálán a kezdeti állapothoz képest bekövetkezett legalább 3 pontos és legalább 30%-os javulás és a rektális vérzés részpontszámának legalább 1 pontos javulása vagy 1-nél nem nagyobb értéke volt. A betegek a vizsgálat ideje alatt változatlan dózisban szedhették az orális mezalamint, illetve az orális prednisont (max. napi 30 mg), de az azatioprin, 6-merkaptopurin, methotrexat szedését közvetlenül a vizsgálat előtt, az anti-TNF gyógyszerek alkalmazását pedig a vizsgálat kezdete előtt 8 héttel föl kellett függeszteniük.

A tofacitinibet (a legkisebbtől a legnagyobb dózisig) 31, 33, 33, illetve 49 beteg kapta, a placebocsoportba 48 beteg került. A 194 beteg közül 157-en fejezték be a vizsgálatot. A vizsgálati szerrel párhuzamosan aminoszalicilátot a betegek 67,5%-a, glükokortikoidot a betegek 43,8%-a szedett. A klinikai válasz aránya és az endoszkópos válasz aránya szignifikánsan nagyobb volt a 15 mg-os dózist szedő csoportban, mint a placebót szedő betegek között (78% vs. 42%, p<0,001, illetve 78% vs. 46%, p=0,001). Ezekben a paraméterekben a tofacitinib kisebb dózisainak hatása nem volt szignifikáns. A klinikai remissziós rátát és az endoszkópos remissziós rátát a legkisebb dózis kivételével mindegyik aktív kezelés szignifikánsan javította a placebóhoz viszonyítva. A klinikai remisszió (Mayo-pontszám max. 2, minden részpontszám ≤1) rátája a placebocsoportban talált 10%-kal szemben 30%-nak (3 mg), 48%-nak (10 mg), illetve 41%-nak (15 mg), az endoszkópos remisszió (endoszkópos részpontszám: 0) rátája a placebocsoportban talált 2%-kal szemben 18%-nak (3 mg), 30%-nak (10 mg), illetve 27%-nak (15 mg) adódott. A tofacitinib hatására csökkent a szérum C-reaktív protein szintje és a kalprotektin székletben mért koncentrációja, javult a „gyulladásos bélbetegség kérdőív” (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire) pontszáma.

A vizsgálat során észlelt mellékhatások a 8 hetes tofacitinib-kezelés elfogadható biztonságosságát jelezték. Hat-hat esetben influenza, illetve nazofaringitisz lépett fel. Az LDL-koleszterin és a HDL-koleszterin szintje a tofacitinib hatására a vizsgálat 8 hete alatt szignifikánsan és dózisfüggő módon emelkedett. A neutrofil granulociták száma három aktív szerrel kezelt betegnél csökkent 1500/mm³ alá. Súlyos szövődmény (posztoperatív tályog, illetve anális tályog) két esetben alakult ki.

A vizsgálat résztvevőinek többsége nem reagált a hagyományos terápiára – az ilyen betegek egy része a gyógyszeres lehetőségek kimerítése után végül kolektómiára szorul. William Sandborn (Kaliforniai Egyetem, San Diego), a közlemény vezető szerzője szerint „ilyenkor korlátozottak a terápiás lehetőségeink, és nagy reményeket fűzhetünk ahhoz, ha új típusú gyógyszer jelenik meg a palettán. … Rövid távú vizsgálatunk adatai azt mutatják, hogy a szer biztonságossága hasonló a szteroidokéhoz, az immunszuppresszív szerekéhez és az anti-TNF szerekéhez. A tofacitinib biztonságossági profiljának pontosabb felderítése nagyobb esetszámú és hosszabb távú vizsgálatok feladata lesz.”