Cukorbetegség – védő hatású génmutációk

Egy, a Nature Genetics című folyóirat legújabb számában közzétett kutatási eredmény új alapokra helyezheti a 2-es típusú cukorbetegség kezelésére irányuló kutatásokat azáltal, hogy új terápiás célpontot nevesít. A nemzetközi kutatócsoportok együttműködésével megvalósult vizsgálatsorozatban kimutatták, hogy az SLC30A8 gén különféle ritka mutációi – amelyek a gén által kódolt fehérje instabilitását eredményezik – számottevően csökkentik a 2-es típusú diabétesz kialakulásának kockázatát.

A 2009-ben indult amerikai–svéd–finn kooperációs kutatás célja olyan mutációk felderítése volt, amelyek csökkenthetik a cukorbetegség rizikóját. Ehhez olyan vizsgálati alanyokat választottak ki, akikben a diabétesz több ismert és jelentős kockázati tényezőjének (például elhízottság, idős kor) fennállása ellenére sem fejlődött ki sem cukorbetegség, sem inzulinrezisztencia. A genotípus-meghatározás során azokra a génekre fordítottak kiemelt figyelmet, amelyekről korábban már igazolódott, hogy kapcsolatban állnak a 2-es típusú diabetes mellitus megjelenésével.

Az SLC30A8 génen egy olyan ritka mutációt találtak, amely lényegében kikapcsolja az adott gént, és a diabétesztől mentes svéd és finn vizsgálati alanyok körében gyakran fordult elő. Az újonnan felfedezett mutáció cukorbetegséggel szembeni védő hatását első ránézésre igen meglepőnek találták, mivel több korábbi egérkísérlet ennek épp az ellenkezőjét igazolta az SLC30A8 gén hiányáról. Úgy tűnt azonban, hogy a kérdés tisztázására nincs lehetőség, mert az újonnan feltárt génvariáns más populációkban rendkívül ritkának bizonyult.

A látszólag zátonyra futott kutatás akkor kapott új lendületet, amikor az addigi eredmények 2012-ben eljutottak a világ egyik vezető genetikai kutatóintézete, az izlandi deCODE genetics szakembereihez. Kiderült, hogy a betegségek genetikai hátterének felderítésére összpontosító rejkjaviki kutatók az izlandi népességben az SLC30A8 gén egy másik olyan mutációját fedezték fel, amely a jelek szerint ugyancsak a gén működésének megszűnéséhez vezet. Az általuk feltárt mutációról azt is megállapították, hogy más tényezőktől függetlenül csökkenti a 2-es típusú cukorbetegség rizikóját és a nem diabéteszesek vércukorszintjét is, hátrányos következmények nélkül.

A kutatómunkát az Egyesült Államok Országos Egészségügyi Intézete által finanszírozott T2D-GENES Project keretében folytatták, és azt szándékoztak kideríteni, hogy az SLC30A8 génnek vannak-e egyéb olyan mutációi, amelyek a finn és az izlandi népességen kívül más etnikai csoportokban is előfordulnak, és szintén védenek a cukorbetegség kialakulásától. Mintegy 13 ezer ember SLC30A8-génjének vizsgálatával további tízféle mutációt tártak fel, amelyekről a korábbi kettőhöz hasonlóan megállapították, hogy a diabétesz szempontjából védő hatásúak.

Az e témában összegyűlt vizsgálati eredmények átfogó elemzése – hozzávetőlegesen 150 ezer, öt különböző etnikai csoportba tartozó férfi és nő genetikai információi alapján – egyértelműen azt jelezte, hogy az SLC30A8 gén hibás kópiájának jelenléte 65 százalékkal csökkenti a cukorbetegség kialakulásának esélyét.

Laboratóriumi kísérletekkel azt is kiderítették, hogy az SLC30A8 gén működését megszüntető mutációk azáltal védenek a diabétesz kialakulásával szemben, hogy megváltoztatják a gén által kódolt ZnT8 fehérje működését. A cinktranszporter ZnT8 protein az inzulintermelésben játszik szerepet: fiziológiás feladata a cinkionok szállítása a hasnyálmirigy béta-sejtjeihez. Úgy tűnik, hogy az SLC30A8 gén kikapcsolódása a ZnT8 fehérje megrövidülését, és ezáltal a molekula instabilitását eredményezi, a cukorbetegség kifejlődésével szembeni védő hatás pontos mechanizmusa azonban egyelőre még tisztázatlan.

Jóllehet az SLC30A8 gén korábbi funkcionális vizsgálatai és az ezzel kapcsolatos állatkísérletek azt jelezték, hogy a csökkent cinktranszport növeli a 2-es típusú diabétesz kockázatát, a most feltárt új vizsgálati eredmények azt jelzik, hogy az ember esetében éppen fordított a helyzet: védő hatásúak a SLC30A8 gént elnémító mutációk. A kutatók az eredményes nemzetközi együttműködés kiemelkedő példájaként értékelik felfedezésüket, amely jól szemlélteti, hogy a genetikai kutatások nemcsak a biológiai folyamatok jobb megértését szolgálják, hanem a lehetséges terápiás célpontok kijelölésével új utakat nyitnak a gyógyszerfejlesztésnek. Véleményük szerint a ZnT8 fehérje gátlása a cukorbetegség kezelésére alkalmas gyógyszerek fejlesztésének hasznos új iránya lehet.

Világviszonylatban a 300 milliót is meghaladja a 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegek száma, és a betegség prevalenciája folyamatos növekedést mutat. A jelenlegi kezelési eljárások és az ismert életmódbeli kockázati tényezők kiküszöbölése lassítja ugyan a betegség progresszióját, a terápia azonban sok esetben nem biztosít megfelelő vércukorszimt-szabályozást. A cukorbetegség kialakulásával szemben védő biológiai mechanizmusok feltárása az esetleges farmakológiai prevenció szempontjából is nagy jelentőségű.