Egy új nagyon ígéretes szer gasztrointesztinális rákban

Mint azt az első szerző, Eunice Kwak, MD, PhD, a Massachusettsi Általános Kórház (Boston) munkatársa elmondta, egy olyan kis beteglétszámú csoportban, amelyben a személyeknek MET amplifikált gasztrointesztinális (GI) tumoruk volt, az ún. AMG 337 (Amgen) nevű szerrel végzett monoterápia „drámai” választ váltott ki.

„Minden olyan beteg tumorában, akikben bekövetkezett a válasz, volt valamilyen MET rendellenesség” – mondta dr. Kwak, aki az eredményeket a 2015-ös Gasztrointesztinális Rákok Szimpóziumon ismertette. „Ez azt mutatja, hogy e rákok egy részében a MET onkogén tényező.”

A MET jelút sokféle rákban abnormális; fokozza a sejtszaporodást, az inváziót, a metasztázisok keletkezését, és ellenállást alakít ki az apoptózissal szemben. Tekintve, hogy ilyen széleskörű hatása van a ráksejtekre, a MET vonzó célpontja a rákterápiáknak – mondta dr. Kwak.

A 13 beteg közül, akiknek MET által amplifikált gyomor- vagy nyelőcsőrákjuk volt, 8-ban alakult ki válasz az új szer hatására. A válasz gyakorisága tehát ebben a kis csoportban 62%-os volt. A válasz gyors volt, kimutatható kezdetéig a legtöbb esetben csak 4 hét telt el.

A terápia folytán a betegekben összezsugorodott a daganat, és tüneteik is enyhültek. Külön kiemelendő, hogy néhány beteget már 2 éve vagy még hosszabb ideje követnek.

Egy páciensben a válasz teljes volt, és most már 155 hete kezelik; a többiekben részleges volt a válasz, vagy stabilizálódott a betegségük.

Az AMG 337 hatékony és erősen szelektív gátlószere a MET vad és egyes mutáns típusainak. A preklinikai vizsgálatok kimutatták affinitását a MET-hez, és ez vezetett el az első humán vizsgálathoz. Egy kompetitív kötődési assay eredménye az volt, hogy 402 humán kináz közül az AMG 337 csak a MET-hez kötődött.

Egy, a sejtek életképességét tanulmányozó vizsgálatban csupán azok a sejtvonalak reagáltak egy AMG 337 analógra, amelyek MET gén amplifikációs gyomorsejtek voltak. Egyetlen más sejtvonal sem volt érzékeny az AMG 337 analógra, és egyikben sem mutatkozott MET gén amplifikáció. Más farmakológiai assay-k során, amelyekben transzportereket, enzimeket, ioncsatornákat és receptorokat vizsgáltak, kizárólag az adenozin transzporter aktivitás gátlódott.

Az új szer alapvetően megváltoztathatja a túlélést, ha a megfelelő biomarkeren alapul a kezelés. Dr. Kwak rámutatott, hogy „a GI rákkal kapcsolatban számos sikeres fázis 3 vizsgálat létezik, azonban ezekben csak nagyon mérsékelten javult a túlélés vagy a progressziómentes túlélés”.

Jaffer A. Ajani, MD, a Texasi Egyetem Anderson Rákközpontjának (Houston) munkatársa is hangsúlyozta az AMG 337 imponáló citoreduktív aktivitását: „Igaz, csak 13 beteg volt, de 13-ból 8 igazán nagy szám”. „Azt kell mondanunk, hogy a biomarker és a gyógyszer jó, és a továbbiakban is foglalkozni kell velük.” Megjegyezte azonban, hogy mindig fennáll a gyógyszerrezisztencia kockázata. „Tudjuk a szakirodalomból és a klinikai gyakorlatból, hogy felléphet a rezisztencia, és el kell kezdenünk tervezni a molekulák kombinálását” – mondta.

Az eredmények, amelyekről dr. Kwak beszámolt, egy nagyobb vizsgálatból származnak, amelyben 90, szolid tumoros beteg kapott AMG 337-et. A páciensek mintegy negyedének (23,3%) volt daganata a gasztroözofágeális junkcióban, a gyomorban vagy a nyelőcsőben., és 19-ben (21,1%) volt kimutatható MET amplifikáció.

A kezdeti dózis 25 mg volt, amit a terveknek megfelelően napi egyszeri 50–500 mg-ra vagy napi kétszeri 100–200 mg-ra emeltek. Azok a betegek, akikben MET túlexpresszió, amplifikáció vagy mutáció volt jelen, a legnagyobb, még biztonságosnak ítélt dózist kapták.

A terápiához köthető leggyakoribb nemkívánatos hatások (a páciensek több mint 20%-ában) a következők voltak: fejfájás, émelygés, hányás, fáradtság és székrekedés. Ezek közül is a fejfájás volt a leggyakoribb olyan nemkívánatos hatás, amely dózislimitáló hatású volt; azonban a koffein (pl. egy csésze kávé) segített ezen.

Forrás: Medscape