Hatásos gyógyszerkombináció a nyelőcsőrák kezelésében

A Cancer Cell  március 20-i online kiadása arról számol be, hogy az mTOR molekuláris út serkenti a Gli1 proteint, melynek szerepe lehet a nyelőcsőrák kialakulásában és progressziójában. A közlemény rangidős szerzője, Mien-Chie Hung molekuláris és celluláris onkológiával foglalkozó professzor ezt így magyarázza: „A Hedgehog út a Gli1-aktiváció jól ismert, általános útja. Most egy olyan mechanizmust fedeztünk fel, mely a Gli1 másfajta aktiválódásához kapcsolódik az mTOR úton keresztül. A kétféle út közötti keresztkapcsolat nem teljesen ismert, de mostani kísérleteink azt jelzik, hogy az mTOR-inhibitor RAD-001 és a Hedgehog-inhibitor GDC-0449 kombinációja hatására meredeken csökkent a tumorsejtek száma nyelőcső-adenocarcinoma egérmodelljében.” (Az Egyesült Államok élelmiszer- és gyógyszerfelügyeleti hatósága [FDA] a két említett szert más tumortípuskezelésére engedélyezte.)

Humán nyelőcsőrákos minták (n = 107) vizsgálata alapján a kutatók 87 mintában (81,3%) igazolták a Hedgehog által aktivált Gli1 markert, 80 mintában (74,8%) pedig a Gli1 mTor-promócióját.

A kutatók szerint a nyelőcsőrák az egyik legagresszívabb rosszindulatú daganat, amita 20 százalék alatti 5 éves túlélés is jelez. Hangsúlyozzák azt is, hogy az 1980-as évek óta a betegség prevalenciája évente 5-10 százalékkal emelkedik az Egyesült Államokban, mely növekedésért az elhízás és a gyulladásos kórállapotok gyakoribb előfordulását is felelőssé teszik.

Annak kimutatása érdekében, hogy a nyelőcső és más szervek rákjaiért is felelőssé tett mTOR és Hedgehog út miként keresztezi egymást a Gli1-nél, a munkacsoport sejtvonalakat, humán tumormintákat és egérmodelleket tanulmányozott. A Gli1 egy transzkripciós faktor, egy olyan fehérje, mely a sejtekbe bejutva más génekhez kapcsolódva serkenti azok működését. Általában egy SuFu-nak nevezett protein kapcsolódik a Gli1 specifikus régiójához, ígymegakadályozza, hogy az bejuthasson a sejtmagba.

Hung szerint a Hedgehog út stimulálja a Smoothened (SMO) nevű szignálfehérjét, ami megakadályozza a SuFu Gli1-hez kötődését. Az SMO lehetővé teszi a Gli1 számára, hogy bekerüljön a nucleusba és ott sokféle gént aktiváljon, öztük a Hedgehog aktivátorokat s.

Az FDA idén januárban engedélyezte a GDC-0449-et a metasztatikus bazálsejtes carcinoma kezelésére, az SMO gátlására. A Hedgehog út mutációi elősegítik a bazálsejtes carcinoma kialakulását és növekedését, az egyéb tumortípusok (pl. hasnyálmirigy vagy petefészek) kezelésével kapcsolatos klinikai vizsgálatokban azonban rezisztenciát észleltek az SMO-inhibitorokkal szemben. Az Anderson Cancer Center szerint a rezisztencia részben az mTOR útig vezethető vissza.

A kutatók először a tumornekrózis-faktor- (TNF) alfával végeztek kísérletsorozatot, mely gyulladásos proteint kapcsolatba hozzák a nyelőcsőrák kialakulásával. Azt találták, hogy a TNF-alfa az alábbi mechanizmusok révén aktiválja a Gli1-et az mTOR úton keresztül:

1. Stimulálja az S6K1 kinázt, mely a Gli1 foszfátcsoportjához kötődik. E kapcsolódás megakadályozza, hogy a Gli1 a SuFu-hoz kötődjön.
2. A SuFu gátlását követően a Gli1 foszforilált formája belép a sejtmagba és serkentia gének működését.

A foszforilált Gli1 jelenlétének igazolásához a kutatók olyan antitestet hoztak létre, mely biomarkerként szolgálhat a Hedgehog-inhibitorokkal szembeni rezisztencia kimutatásához. Ezt követően nyelőcsőrákban szenvedő egereket RAD-001-gyel és/vagy GDC-0449-cel kezeltek, és azt tapasztalták, hogy a Hedgehog-inhibitorGDC-0449 40 százalékkal csökkentette a tumorvolument, miközben az mTOR-inhibitor RAD-001-nek önmagában nem mutatkozott szemmel látható hatása. A RAD-001 és GDC-0449 együttes alkalmazása ánazonban a tumor térfogata 90 százalékkal lett kisebb.

A más laboratóriumok által végzett korábbi kutatások arra utalnak, hogy az AKT és MAPK/ERK ugyancsak képes a Hedgehog út serkentésére. Hung és munkatársai szerint úgy tűnik, az AKT és ERK – melyek mindegyike stimulálja az mTOR utat – az S6K1 és a Gli1 foszforilációja révén aktiválja a Gli1-et.