Emlőrákos csontáttétek késleltetése
Az adjuváns denosumab nem váltotta be a reményeket korai, nagykockázatú emlőrákban.
A nemzetközi D-CARE nevű Fázis III vizsgálat eredményei szerint a nagy kockázatú korai emlőrákos nőbetegeknek adjuváns céllal adott denosumab (Prolia/Xgeva, Amgen) nem késleltette a csontáttétek megjelenését, és nem csökkentette a kiújulások (áttétek) számát sem.
A vizsgálatot vezető Dr. Robert Coleman (University of Sheffield, Egyesült Királyság) elmondta, hogy „a távoli kiújulás leggyakoribb helye a csontrendszer, az esetek kb. 40%-ában itt jelenik meg először az emlődaganatos áttét.” A denosumab egy RANKL gátló, ami megakadályozza az osteoclastok kifejlődését és ezáltal gátolja a csontfelszívódást. Preklinikai bizonyítékok szerint a RANKL gátlása korai stádiumú emlőrákban késleltetheti a csontáttétek megjelenését. A vizsgálatot végző kutatók szerint viszont ebben a vizsgálatban sajnos sem az elsődleges végpont, sem a másodlagos végpont alapvetően fontos elvárásai nem teljesültek. Dr. Coleman és munkatársai szerint a denosumab nem halasztotta el az első csontáttét – és csonttörés – megjelenési idejét a placebóhoz képest. A denosumab a placebóval való összehasonlításban nem gyakorolt kedvező hatást sem a betegségmentes túlélésre, sem az emlőrákos kiújulásokra, sem a teljes túlélésre, ezért a tanulmány szerzői úgy vélik, hogy a denosumabnak nincs helye a korai stádiumú emlőrák adjuváns kezelésében.
A közlemény a Lancet Oncology 2019. decemberi számában jelent meg online. A témához írt szerkesztőségi közleményben Dr. Perrone és Dr. Gravina (Instituto Nazionale per lo Studio e la Cura dei Tumori, IRCCS Fondazione G Pascale, Nápoly) sajnálatát fejezte ki a rossz hírek miatt, mondván, hogy az eredmények ellentmondanak annak a feltételezésnek, hogy a RANKL gátlásnak jelentős, direkt daganatellenes hatása lenne. A D-CARE eredményei miatt kevésbé hisszük el a régebbi ABCSG18 vizsgálat második analízisének eredményeit sem, melyek szerint az alacsony dózisú denosumab aromatáz-gátló kezelés alatt álló posztmenopauzális emlőrákban javítaná a betegségmentes túlélést. Mellékesen az ABCSG18 vizsgálat alapján hagyták jóvá Európában a denosumab kezelést posztmenopauzális osteoporosisban.
A D-CARE vizsgálatba 4509, II-III stádiumú, vagy helyileg előrehaladott emlőrákos beteget vontak be. A betegek találomra 4 hetenként 120 mg denosumabot, vagy placebot kaptak az adjuváns (vagy a neoadjuváns) szisztémás terápiával konkomittálva, nagyjából 6 hónapon át. Ezután 3 havonként adták a denosumab-, vagy placebo kezelést 5 éven keresztül, maximum 26 kezelés formájában (végül átlagosan 25 kezelést kaptak a betegek). Először egy év múlva, majd továbbra is évenként ellenőrizték radiológiailag a betegek csontrendszerét. Sajnos, az elsődleges végpont (a csontáttét nélküli túlélés) nem különbözött szignifikánsan a két csoport között, ráadásul a denosumabot kapók egyik alcsoportjában sem láttak semmilyen túlélési előnyt. A teljes túlélés (OS) is azonos volt. Mellékhatásként viszont a RANKL-gátló kezelést kapók 5%-ánál mandibula-nekrózis alakult ki, míg ez a placebót kapók kevesebb, mint 1%-ban fordult elő. Ezek az eredmények egyáltalán nincsenek összhangban a biszfoszfonátokkal tapasztaltaknak, ahol is pl. több mint 18.000 daganatos nőbeteg adatainak meta-analízise szerint a korai emlőrákos betegek adjuváns kezeléséhez adott biszfoszfonátok akár 25-30%-kal csökkentették a kiújulás kockázatát, a távoli áttéteket, a csontáttéteket, sőt, a daganatos mortalitást is. A premenopauzális emlőrákos nőbetegeknél az adjuváns biszfoszfonátok semmilyen előnnyel nem jártak, de a 11.767 posztmenopauzális emlőrákos betegnél erősen szignifikáns mértékben csökkent a kiújulások száma (RR: 0,86, 95%CI 0,78-0,94, 2P= 0,002), csökkent a távoli áttétek száma (RR: 0,82, 95%CI 0,74-0,92, 2P=0,0003), speciálisan csökkent a csontáttétek száma (RR: 0,72, 95%CI 0,60-0,94, 2P=0,0002) és az emlődaganatos halálozás is (RR: 0,82, 95%CI 0,73-0,93, 2P=0,002). Ezen adatok alapján az European Society of Medical Oncology emlőrák korai eseteiben javasolta a biszfoszfonátok profilaktikus használatát, de az európai gyógyszerhatóság (EMA) nem hagyta jóvá ezt, ilyen módon a szakma és a hatóság között diszkrepancia alakult ki. A tudományos ajánlások és a gyógyszerhatóság véleményének fenti eltérése újabb feladat elé állítja a jövőben az akadémiai kutatókat: újabb tudományos bizonyítékokat kell keresni a csontrendszerre ható profilaktikus RANKL-gátló kezelések elfogadtatásához.
Források:
