Engedélyezés alatt egy új készítmény progéria kezelésére
Az Eiger BioPharmaceuticals bejelentette, hogy az FDA 2020 novemberében forgalmazási engedélyt adhat ki a progéria kezelésére szolgáló új készítményére (Zokinvy, lonafarnib).
A ritka betegségek gyógyszereinek kutatására specializálódott Eiger BioPharmaceuticals (Palo Alto, Kalifornia) május 19-i közleménye szerint a klinikai vizsgálatok biztató eredményei alapján az FDA értékelésre befogadta Zokinvy nevű (lonafarnib) készítményét, mely a progéria (HGPS, Hutchinson-Gilford progéria szindróma) kezelésére javallott. Az FDA a klinikai vizsgálatok eredményeire és a genetikai betegség ritkaságára és súlyosságára való tekintettel elsőbbségi felülvizsgálati eljárás (priority review) keretében fogja értékelni a szert, így a forgalmazási engedély kiadásának várható időpontját 2020 novemberére tűzte ki (pozitív vélemény esetén). Az FDA már korábban áttörést jelentő terápia (breakthrough therapy) minősítést adott a készítménynek. Megkezdődött a Zokinvy európai engedélyeztetése is – ennek első lépéseként az EMA 2020. április 27-én ritka betegségek gyógyszere (orphan drug) minősítést adományozott a készítménynek, majd a szer gyorsított engedélyeztetéséről (accelerated assessment) is döntött, így hamarosan a CHMP is véleményezi a gyógyszert.
A vizsgálati hatóanyagról (lonafarnib)
A lonafarnib egy szintetikus triciklikus halogénezett karboxamid, mely antineoplasztikus tulajdonságokkal is rendelkezik, ezért több daganatos megbetegedés és fertőzés (pl. hepatitisz bizonyos típusai) kezelésében is vizsgálják, ám jelenleg még semmilyen indikációban nem engedélyezett. Hatásmechanizmusát tekintve egy farnezil-transzferáz gátló (FTI, farnesyltransferase inhibitor), mely megakadályozza, hogy az igen ritka genetikai mutáció miatt a progerin nevű fehérje kialakulhasson. A Zokinvy licencét az Eiger BioPharmaceuticals a Merck Sharp & Dohme vállalattól szerezte meg.
Klinikai vizsgálatok
Az FDA a vizsgálati készítményre az új gyógyszerjelölt (NDA, New Drug Application) minősítést egy fázis I/II. (NCT03895528) illetve egy fázis II. (NCT00425607) klinikai vizsgálat eredményei alapján adta ki. A vizsgálatokat a Boston Children’s Hospital kórházban végezték 90 HGPS-ben szenvedő gyermeken. A monoterápiában alkalmazott Zokinvy a több mint 2 éves utánkövetési időszak során a kezelés nélküli kontrollhoz képest 88%-kal csökkentette a mortalitást (3,7% ill. 33,3%).
A progériáról (Hutchinson-Gilford progéria szindróma) és a Progeria Research Foundation-ról
A Progeria Research Foundation alapítványt 1999-ben alapította Sam Berns, egy progériában szenvedő, 17 éves korában elhunyt beteg családtagja. Négy évvel az alapítást követően, 2003-ban a PRF Genetics Consortium Francis Collins orvossal együttműködve felfedezte a progéria kialakulásáért felelős gént. Ezt követően a konzorcium a betegség kutatására klinikai vizsgálatokat szervezett a lonafarnib hatóanyaggal, a betegséget kutató tudósokat támogatott, illetve a betegség ritkasága miatt (1 beteg 8 millió élve született gyerekre) nemzetközi betegregisztert hozott létre, amelyben ma 65 ország több mint 300 betegét tartják nyilván.
A HGPS oka az LMNA génben kialakuló pontmutáció, amelyet egyetlen bázis változása okoz – a megfelelő helyen a citozin helyére timin kerül. Ez a mutáció az 5-ös szekvencián egy rejtett összefonódási pontot hoz létre a 11-es exonnal, így az érett mRNS transzkripció kórosan megrövidül. Ezen mRNS alkotóelem a fehérjeszintézis (transzláció) során feltárja a prelamin A fehérje kóros változatát, amelynek farnezilcsoportja nem eltávolítható. A kóros fehérjét progerinnek nevezzük, amely véglegesen hozzákapcsolódik a nukleáris membránhoz, így nem lesz része a nukleáris lemeznek. A lamin A nélkül a lemez nem képes támogatni a nukleáris membránt, így az emiatt kóros formát vesz fel. Mivel a nukleáris lemez támogatása szükséges a kromatin szerkezetének felépítéséhez a mitózis folyamata alatt, a nukleáris lemez gyengülése gátolja a sejtosztódást (mitózist).
A progériás gyermekek első tünetei általában életük első hónapjaiban jelentkeznek. A legelső tünetek között lehet a növekedésben való visszamaradás és szklerodermás tünetek. Az újszülöttkor után az állapotromlás újabb tünetekben nyilvánul meg, általában 18-24 hónapos kor között. Az alacsony növés, a teljes testre kiterjedő alopécia (haj-és testszőrzet hiánya), valamint a jellegzetes küllem (kicsi arc, keskeny áll, beesett orrcsont) mind a progéria jellemzői. A jelek és tünetek az idő múlásával egyre jellegzetesebbek és erősebbek lesznek. Ezt követően a betegség ráncos bőrt, érelmeszesedést, veseelégtelenséget, látáscsökkenést és szív-és érrendszeri problémákat okoz. A szkleroderma, a bőr megvastagodása és feszülése a törzsön és a végtagokon gyakori. Az ebben a betegségben szenvedők teste legtöbbször kicsi és törékeny, akárcsak az időseknek. Az arc ráncos, a testhez képest nagyobb a fej, keskeny az arc, az orr csőrszerű. A szemek jellegzetesek, akárcsak a fejbőrön keresztül észrevehetően áttűnő vénák (amik még feltűnőbbek a kopaszság miatt). A vázizomzat eltérései zsír- és izomveszteséget, merev ízületeket, csípőficamot és egyéb olyan tüneteket okoznak, amelyek fiatalkorban nem fordulnak elő. A betegek mentális és motoros képességei normálisan fejlődnek. A progériában szenvedő betegek átlagéletkora 14,5 év, általában arterioszklerózis okozza korai halálukat. A tudósokat különösképpen foglalkoztatja ez az állapot, mert információkat adhat az öregedés normális folyamatáról is. A progériáról először 1886-ban Jonathan Hutchinson írt, majd őt 1897-ben követte Hastings Gilford. Az állapotot később róluk nevezték el Hutchinson–Gilford-progéria szindrómának.
Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:
Lonafarnib, a hope for progeria treatment
New Drug Application submitted for first-ever Progeria treatment
Lonafarnib for Patients With Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome or Progeroid Laminopathy
Phase II Trial of Lonafarnib (a Farnesyltransferase Inhibitor) for Progeria
