Enzalutamid: öt hónappal hosszabb túlélés előrehaladott prosztatarákban

A III. fázisú, multicentrikus, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatba Howard I. Scher és nemzetközi munkacsoportja 1199 beteget sorolt be; 2:1 arányú randomizáció után 800-an napi 160 mg enzalutamidot, 399-en placebót kaptak. Az 520 haláleset után előre tervezett módon elvégzett időközi elemzés alapján a vizsgálatot leállították az aktívan kezelt csoport szignifikánsan jobb teljes túlélése (18,4 hónap vs. 13,6 hónap) miatt. A másodlagos végpontokban is jobbnak bizonyult az enzalutamid a placebónál: azoknak a betegeknek az arányában, akiknek a PSA-szintje legalább 50%-kal csökkent (54% vs. 2%), a lágyszöveti válasz rátájában (29% vs. 4%), az életminőségbeli válasz rátájában (43% vs. 18%), a PSA-szint progressziójáig eltelő időben (8,3 hó vs. 3,0 hó), a radiográfiai progresszió nélküli túlélésben (8,3 hó vs. 2,9 hó) és az első vázrendszeri eseményig eltelő időben (16,7 hó vs. 13,3 hó). Az enzalutamiddal kezelt betegek gyakrabban panaszkodtak fáradtságról, hasmenésről és hőhullámokról. Görcsrohamok öt, enzalutamidot szedő betegnél fordultak elő.

Az AFFIRM eredményeit a New England Journal of Medicine közölte 2012. szeptember 27-ei számában. A tanulmány egyik szerzője, Thomas Flaig (Coloradói Egyetem) kiemeli: a prosztatarák kezelését hagyományosan hormonérzékeny és hormonrezisztens szakaszra osztjuk, és a második fázisban toxikusabb kemoterápiás szerek alkalmazására kényszerülünk. Ez a vizsgálat azonban azt bizonyítja, hogy az antiandrogén terápia a betegség késői stádiumában is sikeres lehet. „Nagyot léptünk előre, és nemcsak azért, mert a túlélés hosszabb lett, mint hagyományos kemoterápia mellett, hanem azért is, mert az enzalutamid mellékhatásai sokkal kevésbé súlyosak. Nagyobb a terápiás haszon és kisebb a nemkívánatos hatásokkal okozott kár. … Az enzalutamiddal együtt mintegy fél tucat új gyógyszer áll bevezetés előtt, és a következő öt év feladata lesz, hogy meghatározzuk, milyen időzítéssel, esetleg milyen kombinációkban alkalmazhatók a legjobb eredménnyel.”

Az AFFIRM alapján az FDA ez év augusztus 31-én törzskönyvezte az enzalutamidot (Xtandi, Medivation és Astellas) kasztrációval szemben rezisztens, áttétes prosztatarákban szenvedő betegek kezelésére, akik előzőleg docetaxelt is kaptak.

Az elmúlt 4 évben az amerikai gyógyszer-felügyeleti hatóság három új gyógyszert engedélyezett hasonló indikációban: a sipuleucel-T-t (Provenge, Dendreon), a cabazitaxelt (Jevtana, Sanofi Aventis) és legújabban az abirateron-acetátot (Zytiga, Janssen). Ezek az eltérő hatásmechanizmusú gyógyszerek mind javították a teljes túlélést áttétes, kasztrációrezisztens prosztatarákban. Az AFFIRM eredményei alapján még egy új gyógyszer áll majd rendelkezésre az előrehaladott prosztatarákos betegek számára, akiknél a docetaxel-alapú kemoterápia eredménytelennek bizonyult.

Jorge A. Garcia (Cleveland Clinic) szerint ennek a gyógyszernek a fejlesztése az alapkutatások és a klinikai kutatások közti együttműködést példázza. Az enzalutamid (kémiailag: diaril-tiohidantoin) olyan nem szteroid antiandrogén vegyületként keltette fel a klinikusok érdeklődését, amely fokozott androgénreceptor- (AR-) expresszió mellett is megőrizte aktivitását. Az eddig ismert antiandrogéneknél nagyobb relatív affinitással kötődik az AR-hez, gátolja az AR sejtmagba való vándorlását, a DNS androgénválasz-elemeihez való kötődését és a koaktivátorok toborzását. Ezek a molekuláris események magyarázzák az I. és II. fázisú, majd most a III. fázisú vizsgálatban is kimutatott klinikai előnyöket: a teljes túlélés meghosszabbodását, az életminőség javulását, a PSA-csökkenést és az objektív választ.

Bár a gyógyszert docetaxellel szemben rezisztens betegeken tesztelték, elvben korábbi stádiumban is adható, annál is inkább, mert nem kell prednizont adni mellé; a megfelelő klinikai vizsgálatok már folyamatban vannak, miközben más, az AR-t célba vevő stratégiák klinikai kipróbálása is megkezdődött. Garcia doktor is úgy látja, hogy a prosztatarák elleni gyógyszerek fejlesztése izgalmas időszak előtt áll, és az enzalutamid az első nagy lépések egyike a kasztrációrezisztens prosztatarák biológiájának megértése felé vezető úton.