Génterápia agyi adrenoleukodisztrófia kezelésére
Az EMA emberi felhasználásra szánt gyógyszerekkel foglalkozó bizottsága (CHMP) pozitívan véleményezte az agyi adrenoleukodisztrófia (CALD) kezelésére szolgáló Skysona (elivaldogene autotemcel) génterápiás készítményt.
Az Európai Gyógyszerügynökség emberi felhasználásra szánt gyógyszerekkel foglalkozó bizottsága (CHMP) május 17-20-i ülésén pozitív véleményt fogalmazott meg az agyi adrenoleukodisztrófia (más néven Siemerling-Creutzfeld-kór vagy Schilder-kór, [CALD, cerebral adrenoleukodystrophy]) korai formájának kezelésére szolgáló Skysona (elivaldogene autotemcel, 2-30×106 sejt/infúzió) génterápiás készítményre (kérelmező: Bluebird Bio (Netherlands) B.V.) A teljes indikáció szerint a készítmény 18 évesnél fiatalabb, ABCD1 génmutációt mutató korai fázisú agyi adrenoleukodisztrófiában szenvedő olyan betegek kezelésére javallott, akiknél nem áll rendelkezésre humán leukocita antigén (HLA) egyezést mutató őssejtdonor testvér. A Skysonát kizárólag minősített kezelőközpontban, őssejt-transzplantációban és neurológiai rendellenességek kezelésében jártas szakember adhatja be.
A hatóanyagról (elivaldogene autotemcel) és mellékhatásairól
A Skysona tulajdonképpeni hatóanyaga a beteg saját őssejtjeiből készül. Az őssejteket egy laboratóriumban úgy módosítják, hogy a humán adrenoleukodisztrófia fehérje (ALDP) gén egy működőképes kópiáját tartalmazzák. A készítmény beadását követően a beteg saját sejtjei képesek lesznek az ALDP termelésére, így szervezete le tudja bontani a betegség során felgyülemlő igen hosszú láncú zsírsavakat. A Skysona alkalmazása klinikailag jelentős javulást eredményez a motoros funkciók és kommunikációs képesség megőrzése tekintetében, és javítja a túlélést a betegség korai fázisában. A készítmény használata során tapasztalt legjelentősebb mellékhatás a pancitopénia, azaz a vér sejtes elemeinek mennyiségi csökkenése volt, de kockázattal jár a csontvelőt a gyógyszer beadására előkészítő kezelés is.
A betegségről (CALD, agyi adrenoleukodisztrófia)
A CALD az adrenoleukodisztrófia (ALD) leggyakoribb, egyben legsúlyosabb kimenetelű formája, és mivel X-kromoszómához kötötten öröklődik, csaknem kizárólag fiúkat érint (lányokban a másik X kromoszóma kijavítja a hibát, de a heterozigóta lányokban is jelentkezhetnek életük során jóval enyhébb tünetek). Igen ritka rendellenességről van szó, előfordulása 1:21.000. A betegséget az ALDP (adrenoleukodisztrófia fehérje) termeléséért felelős ABCD1 gén mutációi okozzák. Ez a fehérje működik közre a szervezetben a nagyon hosszú zsírsavláncok (VLCFA, very long chain fatty acids) lebontásában a VLCFA-k peroxiszómákba irányuló transzportjának mediálásával, de mivel a CALD-ban szenvedő betegeknél hiányzik, a zsírsavláncok fokozatosan feldúsulnak az agyban. A VLCFA-akkumuláció gyulladásos folyamatokat és az idegrostokat védő mielinhüvelyek pusztulását idézi elő. A demielinizációhoz a mellékvesék működési zavara is társul, a tünetek között a beszédkészség elvesztése, gyengeség és koordinációs zavarok szerepelnek, súlyos stádiumban pedig izomfeszülés, görcsök és vakság jelentkezik.
Az ALD-dal diagnosztizált fiúk 40%-ánál jelenik meg a CALD általában már kisgyermekkorban, jellemzően a 3-12 éves kor közötti időszakban, ritkán pedig később, felnőttkorban is kialakulhat. A kezdetben megjelenő tünetek rendkívül sokfélék, eleinte leggyakrabban tanulási nehézségek és magatartásproblémák jelentkeznek, ezért sokszor félrediagnosztizálják az anyagcsere-rendellenességet és például figyelemhiányos hiperaktivitás zavart (ADHD, attention deficit hyperactivity disorder) állapítanak meg. Számos esetben jelentkezik mellékvese-elégtelenség, amely a neurológiai tüneteket évekkel is megelőzheti. ALD gyanúja ismeretlen eredetű mellékvese-elégtelenség esetén is felmerülhet, melyet a vér VLCFA-szintjének mérése egészíthet ki (ez akár bőrbiopsziával is mérhető), végül pedig az ABCD1 gén molekuláris vizsgálata igazolhat.
A betegség progressziója során a fiúknál hallás- és látásproblémák léphetnek fel, rohamok és rossz mozgáskoordináció, valamint nyelési nehézségek jelentkezhetnek. Ha a beteg ALD státusza ismert, az agyi MRI kimutathatja a CALD-ot már a szemmel látható tünetek jelentkezését megelőzően is. A CALD igen súlyos hatással van a fiúk állapotára és az őket gondozó családra is, mivel gyorsan progrediál, és kezelés nélkül a neurológiai funkciók rohamosan gyengülnek. A CALD-ot hat fő funkcióvesztés jellemzi: kommunikációs képeség elvesztése, vakság, csövön keresztüli táplálás, teljes inkontinencia, kerekesszékhez kötöttség és az akaratlagos mozgások feletti kontroll telje elvesztése. Amennyiben nem kezelik, a betegek közel fele életét veszti a tünetek megjelenésétől számított 5 éven belül.
A betegség progressziójának nyomon követésére radiológiai és klinikai eljárások is léteznek, az egyik ilyen az MRI Loes pontszám, a kontrasztanyag (gadolínium) feldúsulásának vizsgálata az MRI felvételeken, valamint a Neurológiai Funkció Skála (NFS, Neurologic Function Score). Ezeken felül a mellékvese-funkciók rendszeresen végzett nyomon követése és kezelése is szükséges.
Jelenleg nincs egyetlen más engedélyezett gyógyszer sem a betegség kezelésére, kizárólag a valamely közeli donortól származó őssejtek transzplantációja jöhet számításba. Ez az eljárás számos kockázattal jár és szövődményeket eredményezhet, melyek szintje alacsonyabb akkor, ha a beteg donorja egy HLA-egyezést mutató egészséges testvér. Ez a lehetőség azonban a CALD-ban szenvedő betegek mindössze körülbelül 30%-ánál áll rendelkezésre.
Lorenzo olaja
Egyes betegeknél a progresszió késleltetése érhető el a „Lorenzo olaja” nevű készítménnyel. Ezt a terméket Augusto és Michaela Odone fejlesztette ki, akik nem törődtek bele abba, hogy Lorenzo nevű gyermekük beteg, és nincs számára megfelelő kezelés. Ezért, mivel az ALD a nagyon hosszú láncú zsírsavak elégtelen lebontásával, felhalmozódásával van összefüggésben, eleinte megpróbálták kihagyni gyermekük étrendjéből ezeket a zsírsavakat, de nem értek el sikert, Lorenzo állapota progressziót mutatott. Ezt követően másfajta zsírsavat, olajsavakat kezdtek adni, hogy meggátolják a VLCFA-szintézist, és hogy telítetlen zsírsavláncok keletkezzenek. Ez a kezelés már javított a fiú állapotán, aki 30 éves korában halt meg. Ezt a történetet Hollywood is feldolgozta: 1992-ben „Lorenzo olaja” címmel film készült a család erőfeszítéseinek megörökítésére. A Lorenzo olaja nevű készítmény az olajsav és az erukasav 4:1 arányú keveréke, melyet a napi kalóriabevitel 20%-ának megfelelő arányban adnak a betegnek, ez napi 2-3 ml/testtömeg-kilogramm adagot jelent. Több klinikai vizsgálat is értékelte a táplálék-kiegészítő alkalmazásának eredményeit, és megállapították, hogy valóban képes a vér VLCFA szintjének csökkentésére, ami korrelációt mutat a kedvezőbb klinikai kimenetekkel, azaz megerősíti a készítmény hatásmechanizmusának elméleti megalapozottságát, de nem működik feltétlenül minden betegnél. Az egyik vizsgálatban a résztvevők 24%-ánál alakultak ki MRI-n észlelhető abnormalitások, és 11%-uknál neurológiai és MRI-elváltozások is tapasztalhatók voltak. Egy másik vizsgálatban pedig a progresszió átlagos ütemének lassulásáról számoltak be (igen nagy szórás mellett). A Lorenzo olaja készítmény hatásosságát kontrollos, randomizált klinikai vizsgálatban mindezidáig mégsem sikerült igazolni. Bár 2007-ben 240 beteg bevonásával a Eunice Kennedy Shriver Gyermekgyógyászati Intézet indított egy fázis III placebo-kontrollos vizsgálatot (NCT00545597), ezt végül fel kellett függeszteni a kontroll csoportban bekövetkezett nemkívánatos események, etikai aggályok miatt.
Klinikai vizsgálatok
A betegség ritkasága miatt az EMA CHMP a pozitív véleményt egy mindössze 32 beteg részvételével 2013 és 2021 között lefolytatott, egykarú fázis II/III klinikai vizsgálat (NCT01896102) eredményei alapján adta meg. A kezelés eredményeit 59 őssejt-transzplantációban részesült beteg adataival is összehasonlították. Az eredmények szerint az egyszeri Skysona terápia a betegek 90%-ánál segített a motoros funkciók és a kommunikációs képesség megőrzésében, valamint javította a túlélési esélyeket. Mivel az őssejtekhez adott új gén elméletileg a vér rákos megbetegedéseit okozhatja, az összes beteg részt vesz egy hosszú távú utánkövetési vizsgálatban is.
Az emberi felhasználásra szánt gyógyszerek bizottsága (CHMP) által a májusi ülésen adott pozitív vélemény a forgalmazási engedély kiadásának érdekében lefolytatott eljárás egyik legfontosabb állomása. A CHMP állásfoglalása most az Európai Bizottság elé kerül, és az intézmény dönt az uniós forgalomba hozatali engedély kiadásáról a CHMP pozitív véleményének kiadásától számított 67 napon belül. A termék alkalmazásával kapcsolatos részletes információkat az alkalmazási előirat (SmPC - Summary of Product Characteristics) tartalmazza majd, mely az Európai Unió összes hivatalos nyelvén elérhető lesz, amint az Európai Bizottság kiadja a forgalomba hozatali engedélyt. A forgalomba hozatali engedély kiadását követően az egyes uniós országok tagállami szinten döntenek majd a készítmény áráról és támogatásáról, figyelembe véve a gyógyszernek az adott ország nemzeti egészségügyi rendszerében betöltött várható szerepét, felhasználását.
Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:
Meeting highlights from the Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) 17-20 May 2021
Summary of opinion (EMA) – Skysona
First gene therapy to treat children with rare inherited neurological disease
MPS Társaság - Adrenoleukodisztrófia
