Hepatitisz C elleni vakcinát próbáltak ki emberen

A hírügynökségek figyelmét is fölkeltő közleményt a Science Translational Medicine 2012. január 4-ei számában publikálták olasz és brit kutatók, miután I. fázisú klinikai vizsgálatuk eredményeiről már 2011 tavaszán beszámoltak a European Association for the Study of the Liver (EASL) berlini kongresszusán. Profilaktikus és terápiás vakcinájukhoz – előbbi kipróbálását a most megjelent cikk ismerteti, utóbbi kipróbálásáról előadásban számoltak be a berlini kongresszuson – ritka adenovírus vektorokat használtak: a replikációban defektív (tehát csak meghatározott sejtvonalakban tenyészthető) humán Ad6 vektort és az új, AdCh3 csimpánz-adenovírus törzsből nyert vektort, amelyek a hepatitisz C vírus (HCV) 1B genotípusú törzsének nem strukturális fehérjéit (NS3–5 fehérjék, 1985 aminosav) exprimálták.

A profilaktikus vakcinációt 27 önként vállalkozó egészséges személyen végezték el kétszeri primer + heterológ emlékeztető protokoll szerint. Mindkét vektor T-sejt-választ indukált többféle HCV-fehérjével szemben, és a T-sejtek heterológ (1A és 3A genotípusú) HCV-törzseket is felismertek. CD4⁺ és CD8⁺ T-sejtek egyaránt voltak közöttük, számos citokint (IL-2, interferon-gamma, TNF-alfa) termeltek, és legalább egy évig fennmaradtak az első oltás beadása után. A fő hisztokompatibilitási komplex (MHC) peptid tetramer esszé hosszú életű centrális és effektor memóriasejtek jelenlétét igazolta, amelyek megőrizték polifunkcionalitásukat és osztódóképességüket. Eszerint az adenovírus vektor stratégiával olyan mértékű és minőségű tartós T-sejt-válasz indukálható, ami hatásos vakcinák kifejlesztését teszi lehetővé. A résztvevők jól tolerálták a vakcinációt, csupán enyhe vagy mérsékelten súlyos mellékhatások fordultak elő.

A terápiás kipróbálás során a HCV 1-es genotípusával fertőzött, korábban nem kezelt betegeknek adták be a védőoltást a 48 hetes Peg-interferon alfa-2a/ribavirin kezelés 2. vagy 14. hetétől (egy vagy két primer az AdCh3 vektorral, majd 10 hét múlva emlékeztető oltás a humán Ad6 vektorral). A tíz oltott beteg közül ötnél CD4⁺ és CD8⁺ HCV-specifikus T-sejt-választ mértek ELISpot módszerrel 2–8 héttel az oltás után, a vakcina erős immunogenitásának jeleként. Az oltás lokális és szisztémás mellékhatásai enyhék voltak, és a májtranszaminázok szintjében nem találtak immunpatológiai következményekre utaló emelkedést.

A HCV elleni vakcinák fejlesztése eddig két fő irányban haladt. Az első részsikereket olyan oltóanyagokkal érték el, amelyek humorális immunválaszt (neutralizáló antitest termelést) váltottak ki a HCV burok glikoprotein E1/E2 heterodimerjével szemben. Bár ennek a megközelítésnek is vannak hívei, jelenleg úgy tűnik, hogy a celluláris immunválasz jobban véd az olyan, krónikus fertőzést okozó vírusokkal szemben, amilyen a HCV. A mostani fejlemények közvetlen előzményeként római kutatók már 2006-ban igazolták, hogy csimpánzokban adenovírus vektorokkal erőteljes és tartós T-sejt-válasz indukálható, s ez önmagában, a humorális immunválasz serkentése nélkül is elegendő volt a HCV szaporodásának gátlásához és a krónikus fertőzés megelőzéséhez, még akkor is, ha a fertőzés a vakcinához használt HCV-törzstől több mint 13%-ban eltérő aminosavsorrendű törzzsel történt.

A védőoltásokhoz használt, replikációban defektív adenovírus vektorok prototípusa a humán adenovírus 5-ös szerotípusa. Állatmodellekben kórokozókkal és daganatokkal szemben is sikerült ezzel a vektorral protektív immunválaszt kiváltani, s erőteljes és tartós sejtes immunitást indukáltak vele emberben. Mivel azonban a humán populációk legtöbb tagja neutralizáló antitesteket termel az Ad5 ellen, az Ad5 alapú vakcinák hatása bizonytalan. A humán adenovírusok ritka szerotípusai viszont, amelyekkel szemben a legtöbb ember nem termel neutralizáló antitesteket, egérben és főemlősökben sokkal kevésbé voltak hatásosak, mint az Ad5. Ezért a kutatócsoport Rómában és Oxfordban több mint ezer csimpánz-adenovírus törzset izolált és szekvenált, majd az AdCh szerotípusok egy részéből defektív vektorokat hozott létre, és tesztelte, hogy humán szérum neutralizálja-e őket, illetve szaporíthatók-e humán sejtvonalakban. Végül rangsorba állították e vektorokat az általuk kiváltott immunológiai hatás erőssége szerint, és a CD8⁺ T-sejtek egérben való indukálásának képességében ezerszeresig terjedő különbséget találtak közöttük. A fent leírt I. fázisú klinikai vizsgálatokban használt csimpánz-adenovírus vektor (AdCh3) klinikailag biztonságosnak és immunológiailag hatásosnak bizonyult. A csimpánz-adenovírusokból előállított nagyszámú további vektor értékes alapanyag újabb vakcinák fejlesztéséhez.