Infúzió helyett tabletta
Egy új eljárásnak köszönhetően tablettává is formulázhatók az intravénás készítmények, ami különösen a rendszeres infúzióra szoruló rákbetegek számára jelentene könnyebbséget.
A Nature Communications folyóiratban október 1-jén jelent meg a Stanford University kutatóinak cikke, amelyben egy áttöréssel kecsegtető technológiát ismertetnek: a jelenleg csak intravénásan adagolható készítmények (elsősorban rákgyógyszerek) egy egyszerű technológiával tablettává alakíthatók. Sok daganatos betegségben szenvedő ember számára az intravénás kemoterápiás infúziók jelentik a legjobb esélyt a gyógyulásra. Ezeknek az infúzióknak a beadása azonban több szempontból is kényelmetlen a beteg számára, nem beszélve arról, hogy az adagoláshoz egészségügyi intézményt kell személyesen felkeresniük - ami gyakran nem is található a közelükben. Ráadásul az intravénás készítmények egyes szövődményei, mellékhatásai nem is magából a hatóanyagból, hanem az infúziós adagolásból adódnak. Ha ezeket a gyógyszereket tablettákká lehetne átalakítani, az óriási változást eredményezhetne például az onkológia területén.
A Stanford kutatója, Mark Smith pontosan egy ilyen fejlesztést vitt sikerre: egy olyan kis molekuláris címkét (tag-et) tervezett, amely - szinte bármilyen gyógyszermolekulához csatolva - a rendszerint infúzión keresztül beadott gyógyszereket szájon át szedhető tablettává alakítja. Ezen felül a módszer több előnyös tulajdonsággal is rendelkezik, melyek közül talán a legfontosabb, hogy a tablettákat az intravénás kezelés során használt adagoknál alacsonyabb dózisban is hatékonnyá teszi. Egereken végzett kísérletei során Smith és kutatócsoportja kimutatta, hogy a számos gyakori rákos megbetegedés egyik leggyakrabban felírt kemoterápiás gyógyszere, a paklitaxel szájon át szedhető változata jobban felvehetővé válik a szervezet számára, mint a szokásosan alkalmazott intravénás adag.
“Azt kell mondjam, hogy egy szinte kínosan egyszerű megoldást találtunk egy régi problémára” - nyilatkozta Smith. “Ezzel az új módszerrel rengeteg új gyógyszert tehetünk elérhetőbbé a betegek számára.”
A tabletta útja a szájon át a véráramba kerülésig több fontos szakaszból áll. Miután az ember lenyeli a tablettát, az feloldódik a gyomorban, felszabadítva a belecsomagolt gyógyszermolekulákat. Ezek a molekulák ezután felszívódnak a gyomor vagy a belek falán, és utat törnek maguknak a véráramba. A véráramba kerülve a gyógyszermolekulák eljutnak azokba a szervekbe, ahol szükség van rájuk. Ott áthatolnak a sejtmembránokon, és bejutnak a sejtek belsejébe, ahol végre lehetőségük nyílik arra, hogy elvégezzék azt a munkát, amire tervezték őket. Annak számszerűsítésére, hogy egy gyógyszer milyen jól képes végigjárni ezt a számos akadállyal nehezített utat, a gyógyszerfejlesztők a “biológiai felvehetőség” (bioavailability) vagy biológiai hasznosulás kifejezést használják, amely azt jelenti, hogy a lenyelt gyógyszer teljes mennyiségének hány százaléka jut el a véráramba. Meglepő módon normális esetben ez a szám elég alacsony, 20% körüli, de talán még meglepőbb, hogy mi ennek az oka. Ez egyszerűen azért van, mert az olaj és a víz nem keveredik egymással.
Ahhoz ugyanis, hogy a gyógyszer az út utolsó lépéseit - a sejtmembránokon való áthaladást és a fehérjeburokba való bejutást - teljesíteni tudja, lipofilnek, azaz olajban oldódónak kell lennie. Az út első lépéseinek elvégzéséhez viszont - például a gyomorban való feloldódáshoz - a hatóanyagnak vízben kell oldódnia. Ez a biológiai felvehetőség legfőbb paradoxona: a gyógyszernek vízben és olajban is oldódónak kell lennie.
Néha a betegnek csak kis mennyiségű gyógyszerre van szüksége a vérében ahhoz, hogy az kifejtse hatását, így többnyire az alacsony vízoldékonyság elfogadható. Bizonyos esetekben azonban a betegeknek nagyobb mennyiségre van szüksége egy adott gyógyszerből, és ilyenkor előfordulhat, hogy naponta többször sok tablettát kell bevennie, vagy intravénás infúzióval kell adagolni a gyógyszert, hogy a vérben mérhető koncentráció megfelelően magas legyen.
A legtöbb gyógyszerfejlesztő kétféle stratégiát alkalmaz az olajban oldódó gyógyszerek vízoldhatóbbá tételére. Az egyik stratégia szerint a hatóanyagot más molekulák koktéljával együtt formulázzák. Ilyenkor azonban minden egyes új gyógyszer esetében testre kell szabni ezt a „koktélt”. A második stratégia szerint a gyártók egy „prodrugot” hoznak létre, amely során egy kis kémiai címkét adnak a gyógyszermolekulához. A kihívást az jelenti, hogy a címkének a megfelelő ideig kell a gyógyszeren maradnia. Ha ez a kis címke túl korán leválik, akkor a gyógyszer nem oldódik a gyomorban, és soha nem fog felszívódni a bélben. Ha viszont a címke nem válik le, akkor a gyógyszer hatóanyag nem fogja tudni kiváltani a kívánt hatást. Mind a két stratégia bonyolult, időigényes és költséges, ami gyakran azt jelenti, hogy egy fejlesztés során már rég rendelkezésre állhat a gyógyulást biztosító molekula, de még évekig eltart, mire olyanná teszik, amit a beteg le tud nyelni.
Smith akkor találkozott először a problémával, amikor egy héten belül véletlenül két kutató is megkereste azzal, hogy frusztrálja őket, hogy nem tudtak két, az FDA által jóváhagyott gyógyszert semmilyen folyadékban feloldani, ami pedig a kutatásukhoz szükséges lett volna, ezért Smith segítségét kérték.
Smith, aki korábban a Roche-nál fejlesztett gyógyszereket, meglátta a lehetőséget mind a bosszantó laboratóriumi probléma, mind pedig az alacsony gyógyszeroldhatóság krónikus klinikai problémájának megoldására. Az jutott eszébe, hogy kifejleszt egy olyan egyszerű prodrug tag-et (címkét), amely minden olyan gyógyszert, amelyhez csatolják, vízben oldhatóvá tesz, majd pontosan a megfelelő pillanatban leválik a molekuláról.
Ehhez úgy tervezte meg a címkét, hogy ugyanazokkal a kémiai tulajdonságokkal rendelkezzen, amelyek lehetővé teszik, hogy a szappanok oldják a zsírt, és úgy alakította ki a címkét, hogy csak olyan enzimek hasíthassák le, amelyek a gyomrot és a beleket kibélelő sejtek felszínén találhatók. Ahogy a prodrug felszívódik, a szappanszerű címke kilökődik, és a vízben oldódó prodrug átalakul olajban oldódó gyógyszerré. Ezt az új címkét “sol-moiety tag”-nek nevezte el, és azt remélte, hogy az oldhatatlan gyógyszerek oldalára felragasztott apró címke tablettaként is hatásossá teheti őket.
Az egyik első gyógyszer, amellyel a kutatócsoport elkezdett foglalkozni, a vemurafenib volt, és nem véletlenül esett rá a választás. A vemurafenibet a melanóma terápiájában alkalmazzák, és rendkívül nehezen, rosszul oldódik vízben. A hatóanyagnak ez az oldhatatlansága a gyakorlatban azt jelenti, hogy a betegeknek hatalmas adagokat kell bevenniük - naponta kétszer négy nagy tablettát -, és ebből csak egy kis mennyiség szívódik fel a szervezetben. Sőt, a gyógyszer oldhatósága olyan alacsony, hogy egyes betegek egyáltalán nem reagálnak a terápiára.
Smith és kutatócsoportja a címke felragasztását követően drámai változásokat, kiváló eredményeket tapasztalt: a vemurafenib biológiai hasznosulása, felvehetősége a közel nulláról 100%-ra nőtt. Ez azt jelenti, hogy a kis kémiai címke hozzáadásával ez a melanóma elleni gyógyszer a mostaninál lényegesen több betegnél hatékonyabbá tehető, jóval alacsonyabb dózis mellett.
“A projekt kezdetén csupán abban reménykedtünk, hogy a gyógyszereket vízben oldhatóvá tehetjük” - fejtette ki Smith. “De már ezzel az első próbálkozással messze túlszárnyaltuk a várakozásainkat.”
A csapat ezután még ambiciózusabbá vált. A gyakran Taxol márkanév alatt forgalmazott paklitaxel az egyik legszélesebb körben felírt kemoterápiás gyógyszer, és számos rákos megbetegedés kezelésére használják, többek között emlő-, petefészek- és tüdőrák kezelésére. Az elmúlt 30 évben több mint egymillió beteget kezeltek a gyógyszerrel.
A vemurafenibhez hasonlóan ez a gyógyszer is vízben szinte teljesen oldhatatlan, ezért csak ricinusolajat tartalmazó keverékben használják, ami egyben sajnos azt jelenti, hogy a gyógyszer csak intravénás infúzió formájában adható. Sok betegnél ráadásul mellékhatásokat okoz a ricinusolaj, ezért gyakran a több órás kemoterápiás infúzió előtt még szteroid infúzióval is kell kezelni őket.
A szájon át szedhető paklitaxelt a kutatócsoport már hasnyálmirigyrák egérmodelljén is tesztelte: és az immár vízben oldódó készítmény jobban teljesített, mint a tipikus intravénás adag.
Smith és kutatócsoportja az első a világon, akiknek hatékony orális paklitaxelt sikerült kifejleszteniük, és nagyon fontos, hogy eddig nem tapasztaltak semmilyen toxicitást a hatóanyagra ragasztott címkével kapcsolatosan.
Ezek a most közölt eredmények egyelőre még koraiak, és csak egereken végezték el a készítmény tesztelését. Az eddigi eredmények alapján azonban Smith és kutatócsoportja nagy reményeket fűz ahhoz, hogy ez a módszer emberekben is kényelmesebbé és jobban elérhetővé teheti az onkológiai készítményeket, javítja majd a gyógyszer hatékonyságát, miközben a kezelési költségek is drasztikusan csökkenhetnek.
Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:
New strategy could turn intravenous medicines into pills
Irodalmi hivatkozás:
Arvin B. Karbasi et al, Sol-moiety: Discovery of a water-soluble prodrug technology for enhanced oral bioavailability of insoluble therapeutics, Nature Communications (2024). DOI: 10.1038/s41467-024-52793-6
