Kedvező túlélési eredmények tüdőrákban
Egy fázis III vizsgálat során a közvetlen vetélytársaknál sokkal jobb, majdnem kétszeres progressziómentes túlélést mutatott tüdőrákban az ozimertinib.
Az AstraZeneca (AZ) augusztus 9-én jelentette be, hogy elkészült a fázis III Flaura vizsgálat adatainak elemzésével, melynek alapján a korábban kezeletlen, EGFR aktiváló mutációt hordozó tüdőkarcinómában a Tagrisso (ozimerinib) a progressziómentes túlélési adatok (PFS, progression-free survival) tekintetében nem csak az AstraZeneca másik készítményénél, az Iressánál (gefitinib) bizonyult jobbnak, hanem a Roche rivális termékénél, a Tarcevánál (erlotinib) is. Az eredmények szerint a másik két készítménnyel szemben a Tagrisso jóval hosszabb progressziómentes túlélést (18,9 hónap a 10,2 hónappal szemben) biztosít a betegeknek.
A hatóanyagról (ozimertinib)
Az ozimertinib (ATC kód: L01XE35) egy tirozin kináz inhibitor (TKI), amely az olyan epidermális növekedési faktor-receptorok (EGFR-ek) irreverzibilis inhibitora, amelyek szenzitizáló mutációkat (EGFRm) és T790M TKI-rezisztencia mutációt hordoznak. In vitro vizsgálatok azt igazolták, hogy az ozimertinib magas potenciállal és inhibitoros aktivitással rendelkezik az összes, klinikailag jelentős EGFR szenzitizáló mutációkat és T790M mutációt hordozó, nem kissejtes tüdőkarcinóma sejtvonal epidermális növekedési faktor-receptorai ellen (látszólagos IC50s 6 nM-tól 54 nM-ig a foszfo-EGFR ellen). Ez a sejtnövekedés gátlásához vezet, miközben lényegesen kisebb aktivitást mutat a vad típusú sejtvonalakon található epidermális növekedési faktor-receptor ellen (látszólagos IC50s 480 nM-tól 1,8 μM-ig a foszfo-EGFR ellen). In vivo az ozimertinib per os adása mind az EGFRm, mind a T790M nem kissejtes tüdőkarcinóma xenograft és a transzgénikus egér tüdőtumor modellek esetén a daganat zsugorodásához vezetett.
A FLAURA vizsgálatról
A fázis III FLAURA vizsgálat (NCT02296125) 674 beteg bevonásával folytatott kettős-vak, randomizált vizsgálat volt, melynek célja lokálisan előrehaladott vagy áttétes aktiváló epidermalis növekedési faktor receptor (EGFR) mutációkat tartalmazó, nem-kissejtes tüdőkarcinóma (NSCLC) elsővonalbeli kezelésében alkalmazott Tagrisso (ozimertinib, a vizsgálatban AZD9291 kódnévvel szerepelt) hatásosságának és biztonságosságának összehasonlítása a standard ellátásban használt gefitinib (Iressa, szintén AstraZeneca) vagy erlotinib (Tarceva, Roche) illetve placebo használatával. Az intervenciós vizsgálat során az összes készítményt egy kezelési ciklus során 21 napig orálisan, naponta egyszer alkalmazták, az ozimertinibet 80 mg-os, a gefitinibet 250 mg-os, míg az erlotinibet 150 mg-os adagban. A kezelési ciklusok számát az határozta meg, hogy a vizsgáló megítélése szerint a betegnél meddig volt kimutatható klinikai előny a készítmény szedésével, illetve meddig nem merült fel valamilyen kizáró tényező. A vizsgálatban az elsődleges végpontok közül az első a medián progressziómentes túlélés (median PFS, progression-free survival) volt, amelyet a kiindulásnál, illetve az ezt követő minden 6. héten mértek egészen az első 18 hónap végéig, illetve a randomizációt követően minden 12. héten a betegség progressziójának bekövetkezéséig. A másik elsődleges társvégpont a 6, 12 és 18 hónappal a kezelés megkezdését követően progressziómentes túlélést mutató betegek aránya volt, és a vizsgálat 11 másodlagos végponttal is rendelkezett, amelyek főleg a válaszaránnyal, laboratóriumi értékekkel és az életminőségben bekövetkezett változásokkal voltak kapcsolatosak.
Idén januárban a Japanese Journal of Clinical Oncology folyóiratban már közlésre kerültek a japán vizsgálati alcsoport eredményei, ahol a 2014-2017 között kezelt betegeknél az ozimertinib 19,1, míg a gefitinib 13,8 hónapos progressziómentes túlélést mutatott hasonló válaszarány mellett, de a teljes túlélést még nem sikerült meghatározni. Augusztusban viszont kijöttek a teljes vizsgálati populációról készült adatelemzési eredmények, melyekben 18,9 hónapos PFS szerepelt a gefitinib vagy erlotinib által biztosított 10,2 hónapos progressziómentes túléléssel szemben, ráadásul a PFS előnyt minden vizsgált részcsoportban sikerült kimutatni, és a klinikai válasz medián időtartama is hosszabbnak bizonyult (17,6 ill. 9,6 hónap). A leggyakoribb mellékhatások a hasmenés és a bőrszárazság voltak, és 3. fokú vagy súlyosabb nemkívánatos eseményeket az ozimertinib esetében a betegek 33,7%-a, míg az erlotinib vagy gefitinib csoportban 44,8%-uk tapasztalt.
Piaci viszonyok, mit jelenthet a kiváló túlélési eredmény
Az onkológusok számára a PFS és OS adatok kiemelt jelentőséggel bírnak a szerválasztásnál, és már a FLAURA vizsgálat korábbi, köztes elemzésből származó PFS adatai is igen kedvezőek voltak. A Tagrisso 2019 első negyedévében (Q1) 1,41 milliárd dolláros árbevételig jutott, ez 92%-os emelkedés az egy évvel korábbi forgalomhoz képest. Különösen ígéretes, hogy az idei Q1 és Q2 között 16%-kal emelkedtek az amerikai értékesítési számok, ami az AstraZeneca belső elemzése szerint azt jelenti, hogy „folyamatos, megalapozott keresletnövekedés” tapasztalható a magasan legjobban jövedelmező piacon. Az Egyesült Államokban a 40 mg-os tabletta 30 darabos, azaz nagyjából egy kezelési ciklusra elegendő készletének listaára 15.400 dollár (4,5 millió forint), míg az Egyesült Királyság területén a 80 mg-os tabletta 30 darabos készlete 4700 fontba (1,6 millió forint) kerülne listaáron, ha a NICE nem utasította volna vissza a Tagrisso finanszírozásba vételét július elején. A NICE álláspontja szerint a Tagrisso túl drága, ám az intézmény szerint a Tarceva (Roche), Iressa (AstraZeneca) és a Gilotrif (Boehringer Ingelheim) készítmények támogathatók. Nem lehetetlen, hogy a frissen publikált túlélési adatok függvényében a NICE hamarosan megváltoztatja korábbi döntését.
Az EGFR mutációt hordozó tüdőrákról
A tüdőrák világszerte vezető halálok a daganatos mortalitások között, évente több mint egymillió áldozatot követel. Magyarország világelső a tüdőrák morbiditása és mortalitása tekintetében. Különösen a férfiak körében gyakori, de a nők között is rohamosan emelkedik a halálozás. Az előfordulás 1945 és 2008 között a tízszeresére nőtt: míg 1970-ben 100 ezer lakosból mindössze 24,5 volt hörgőrákos, 2005-ben ez a szám már 65-re emelkedett. Ezt az arányt azóta sem sikerült sokkal mérsékelni. A Központi Statisztikai Hivatal 2008-as adatai szerint a hazai légcső-, tüdő- és hörgőrákban 8330 személy (5597 férfi és 2733 nő) halt meg. Ráadásul, míg nemzetközi viszonylatban átlagosan a betegek 10-15%-a él a betegség után még legalább 5 évet, Magyarországon ez az arány csupá 8-10%, vagyis a tüdőrákosok 90 százaléka belehal a betegségbe. Ez évente közel 10 ezer embert jelent – annyit, mint amennyi korábban a tuberkulózis okozta halálesetek száma volt. A nők között is rohamosan emelkedő tüdőrákhoz köthető halálozás 2003 óta megelőzi az emlőrák okozta halálozást.
A molekuláris patológiai módszerek fejlődése lehetővé és szükségessé tette a kemoterápiás szerek iránti érzékenység és az egyes mutációk meghatározását. Különösen az úgy nevezetett “driver mutációk” meghatározása vált különösen fontossá az új célzott (target) terápiák alkalmazhatóságának tükrében. A nem kissejtes tüdőrák (NSCLC) kezelésében a legfontosabb változást az új patológiai osztályozás és a molekuláris célzott terápiák megjelenése okozta, melyek közé sorolandók a monoklonális antitestek és a kis molekulasúlyú tirozin kináz gátlók. Ezeknek az új célzott terápiáknak a mellékhatása sokkal jobban tolerálható, mint a hagyományos citotoxikus kemoterápiáké és biomarker eredménye alapján alkalmazva hatékonyabbak is. A kezelést meghatározó legfontosabb tényezők: a szövettani alcsoport, a gén mutációs státusz, ezek alapján a megfelelő beteg kiválasztása, a gyógyszer toxicitása és a fellépő gyógyszer-rezisztencia. Előrehaladott esetben a gyógyulási esély 3 %-nál kisebb, de a túlélési idő növelése elérendő cél lehet. Pár évvel ezelőttig a tüdőrák túlélése kezelt betegek esetében is csak 10-12 hónap volt, az új cálzott terápiák alkalmazásával ez az idő 24-36 hónapra nőtt. Ennek megfelelően az előrehaladott tüdő adenokarcinóma esetében az EGFR mutáció és az EML-4 ALK génátrendeződés kimutatása a napi klinikai gyakorlat részévé vált.
A tüdőrákoknál az EGFR-gátláson kívül további célzott kezelési lehetőségek is adódhatnak, ezekre azonban ma még sem törzskönyv, sem pedig OEP-támogatás nem áll rendelkezésre. Ha jelen van a HER2, a KIT, a MET, az ALK/EML4 vagy az FGFR gén mutációja, akkor – a kérdéses gyógyszer klinikai vizsgálatának fázisától függően – csak a jövőben, de mindenképp belátható idő belül lesz törzskönyvezett formában is elérhető a szer. A kismolekulájú EGFR gátlók számos előnnyel rendelkeznek: tabletta formájában szedhetőek, a gyomorból könnyen felszívódnak és mellékhatásaik szinte jelentéktelenek.
Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:
AstraZeneca rockets toward Tagrisso sales target with another survival win
ESMO: AstraZeneca's Tagrisso bests rivals at holding off EGFR lung cancer growth
NICE shuts down AZ's Tagrisso—and backs Pfizer rival Vizimpro instead
Pfizer's once-failed Vizimpro rebounds with targeted lung cancer approval
Tarceva (erlotinib) SmPC (EMA)
Az EGFR gátlásával kezelhető daganatok (vastagbélrák, tüdőrák) célzott terápiája
Tagrisso Prices, Coupons and Patient Assistance Programs
Osimertinib Benefit Maintained in New OS Findings from FLAURA Trial in EGFR+ NSCLC
