Két új tabletta primer hiperkoleszterinémiára

Az Európai Gyógyszerügynökség emberi felhasználásra szánt gyógyszerekkel foglalkozó bizottsága (CHMP) január 30-án pozitív véleményt fogalmazott meg a primer hiperkoleszterinémia kezelésére szolgáló Nilemdo (bempedoinsav, 180 mg filmbevonatú tabletta) és Nustendi (bempedoinsav és ezetimib 180 mg/10 mg filmbevonatú tabletta) készítményekre (mindkettő kérelmezője az Esperion Therapeutics európai engedélyeztetéseinek intézésével megbízott FGK Representative Service GmbH). A Nilemdo teljes indikációja szerint (heterozigóta familiáris vagy nem familiáris eredetű) primer hiperkoleszterinémiában vagy kevert diszlipidémiában (különböző zsírok, így a koleszterin rendellenesen magas szintje a vérben) szenvedő felnőtt betegek kezelésére javasolt

• sztatin hatóanyaggal vagy sztatinnal és egyéb lipidcsökkentő terápiákkal kombinációban abban az esetben, ha a betegnél a sztatin maximális tolerálható dózisa mellett sem sikerül elérni a kitűzött LDL-C célértéket, vagy
• önmagában vagy egyéb lipidcsökkentő terápiákkal kombinációban olyan betegeknél, akik a sztatinokkal szemben intoleranciát mutatnak, vagy akiknél a sztatinokkal történő kezelés ellenjavallt.

A Nustendi teljes indikációja szerint ugyanezen indikációkban javasolt

• sztatin hatóanyaggal vagy sztatinnal és egyéb lipidcsökkentő terápiákkal kombinációban abban az esetben, ha a betegnél a sztatin maximális tolerálható dózisa mellett sem sikerül elérni a kitűzött LDL-C célértéket, vagy
• önmagában alkalmazva sztatinokkal szemben intoleranciát mutató, vagy sztatinokra ellenjavallattal rendelkező olyan betegeknél, akiknél a kitűzött LDL-C célértékeket csak ezetimibbel nem sikerül elérni, vagy
• sztatinokkal vagy sztatinok nélkül olyan betegeknél, akik máris bempedoinsav-ezetimib kombinált kezelésben részesülnek, ám ezeket külön tabletta formájában szedik.

 A hatóanyagról (bempedoinsav, ezetimib)

A bempedoinsav (ATC kód: C10AX15) az Esperion Therapeutics (Ann Arbor, Michigan) fejlesztése, egy prodrug, amelyet a májban az SLC27A2 enzim aktivál a koenzim-A-val együtt tioészterré. Az aktivált hatóanyag gátolja az ATP-citráz-liázt, amely fontos szerepet tölt be a máj koleszterin-bioszintézisében a mevalonát, más néven HMG-koenzim-A-reduktáz útvonalon. (A HMG-koenzim-A-reduktáz az az enzim, amelyet a koleszterincsökkentésre használt sztatinok blokkolnak.) A Nilemdo a klinikai vizsgálatok eredményei szerint csökkenti a vér LDL-C, non-HDL-C, apolipoprotein-B, és összkoleszterin szintjét. Az európai uniós engedélyeztetési eljárásban az Esperion Therapeutics vállalatot az FGK Representative Service GmbH képviselte, mivel az Esperion nem rendelkezik európai képviselettel, az FGK pedig pont ilyen cégek számára nyújt segítséget a gyógyszerekkel kapcsolatos hatósági eljárások során.

Az ezetimib a Merck Sharp & Dohme Corporation fejlesztése, és a bempedoinsavhoz képest teljesen eltérő hatásmechanizmussal rendelkezik. A vér koleszterinszintjének szabályozásában két szerv játszik fontos szerepet: a máj, amely a koleszterint és a zsírok emésztéséhez szükséges epesavakat termeli, és a bélrendszer, amelyben felszívódik a táplálékban és az epében lévő koleszterin. Míg a bempedoinsav és a széles körben alkalmazott sztatinok is elsősorban a májban való termelődést gátolva csökkentik a koleszterin szintjét, a gyógyszerek egy másik csoportja, az úgynevezett koleszterinfelszívódás-gátlók a koleszterin bélből történő felszívódását gátolják. Ilyen gyógyszer a 2002-ben Zetia néven piacra került ezetimib, a koleszterinfelszívódás-gátlók új generációjának első tagja is, amelyet általában étrendi megszorításokkal és sztatinokkal együtt alkalmaznak. Az ezetimib szelektíven gátolja a diétás és biliáris koleszterin és növényi szterolok felszívódását. Az ezetimib hatását a vékonybél hámsejtek kefeszegélyében fejti ki, melynek következtében a bélhámsejtek felől a májsejtek felé irányuló koleszterin mennyisége jelentősen csökken, ennek következtében a májsejtek LDL receptorai fokozottan expresszálódnak, hogy a koleszterin nagyobb mennyiségben jusson a sejtek belsejébe. Mind a bélfalban, mind a májban az ezetimib excesszíven kötődik glukuronsavhoz és glukuronizált ezetimib mindkét megjelenési formájának az eliminációs felezési ideje mintegy 22 óra. A glukuronizált ezetimib enterohepatikus körforgást végez, bizonyos fokig "dúsulva" a bélhámsejtekben. Az eddigi humán megfigyelések szerint a farmakokinetikai tulajdonságai nem függnek nemtől, kortól és a vese, illetve a máj funkcionális állapotától sem. Rendkívül előnyös tulajdonságának tűnik, hogy nem befolyásolja a citokróm P 450, illetve az N-aciltranszferáz rendszert. Mindezt bizonyítja az a megfigyelés, hogy glipiziddel, warfarinnal, digoxinnal, antacidákkal, orális antikoncipiensekkel nem tudtak klinikailag szignifikáns interakciót igazolni. Mindenesetre károsodott májműködés esetén adása óvatosságot és ellenőrzést igényel.

 A koleszterin három típusáról röviden, köznyelvi megközelítésben

1. LDL vagy „rossz koleszterin”

Az LDL (low density lipoprotein – alacsony sűrűségű lipoprotein) funkcióját tekintve a koleszterin szállítását végzi a májból a sejtek irányába. Bár az LDL jelentős része újra visszakerül a májba, illetve azok a sejtek veszik fel, melyek koleszterint igényelnek, kisebb része - falósejtek közvetítésével - az érfalba épül be. Az érfalon vagy érfalban lerakódó koleszterin komplex folyamat útján érszűkületet okozó plakkokat (lerakódásokat) alakít ki. Az LDL koleszterin emelkedett szintje összefüggést mutat az érelmeszesedéssel, ezért kapta a "rossz" jelzőt, de természetesen jelenléte – bizonyos mértékben – szükséges a szervezetben, ez a bizonyos mérték, vagyis a normálisnak tekintett koncentráció a laborvizsgálatokban mért 3 mmol/l alatti szint.

2. HDL vagy „jó koleszterin”

A HDL (high density lipoprotein – nagy sűrűségű lipoprotein) felveszi a felesleges (a sejtek által fel nem vett) koleszterint, majd visszaszállítja a májba, ahol egy része az epével kiválasztódik. A HDL-koleszterin az úgynevezett „védő” vagy "jó" koleszterin, mivel a véráramban keringő vagy az érfalban már lerakódott koleszterint is felveszi vagy visszaszállítja a májba, ahol lebomlik, ezzel pedig részt vesz az érfal védelmében. A HDL koncentráció értéke 0,9 mmol/l felett jó, a "kívánatos" az 1,1 mmol/l körüli érték, de akárcsak a többi koleszterintípus esetében, a célértéket mindig a kezelő orvos határozza meg.

3. Összkoleszterin

Ha túl nagy a koleszterinkínálat és a sejtek a rendelkezésre álló mennyiséget nem tudják felhasználni, az egyensúly eltolódik, a felesleges koleszterin a perifériás vérben kering és az erek falában rakódik le. A lerakódott koleszterin következtében nő az érelmeszesedés, a szív- és érrendszeri betegségek és a stroke kialakulásának kockázata. Egészséges embereknél az összekoleszterin célértéke 5 mmol/l alatti. Bár a koleszterin elsősorban rossz tulajdonságai miatt vált ismertté, de nagyon fontos a szervezet számára, ugyanis nélkülözhetetlen eleme az állati és emberi sejteknek, részt vesz a sejtmembránok alkotásában, és számos fontos vegyület, mint pl. a D-vitamin, az epesavak és a mellékvesekéreg által termelt szteroid hormonok előanyaga.

 A primer hiperkoleszterinémiáról

Primer hiperkoleszterinémia esetén a betegnek örökletes hajlama van a magas (vagy extrém magas) koleszterinszint kialakulására, ami komoly szív-érrendszeri halálozási kockázatot jelent (hazánkban évente 65 ezren vesztik életüket a keringési rendszer zavara miatt). Ez a leggyakoribb monogénesen öröklődő anyagcserekórkép, mégis nagyon kevés beteg kerül felismerésre. A genetikailag öröklött heterozigóta magas koleszterinszint-betegség azt jelenti, hogy a betegségben érintett személy az egyik szülőtől normális struktúrájú LDL receptor gént örököl, de a másik szülőjétől egy funkcionálisan nem működő, mutáns génpárt kap. A jól működő LDL receptor működése így lelassul, ennek következtében alakul ki (a normál 3 mmol/l helyett) 8 mmol/liter fölötti, extrém magas LDL koleszterinszint, miközben a triglicerid szint normális, és a védőfaktor HDL-koleszterin szint is normális lehet.

Európai vizsgálatok arra hívják fel a figyelmet, hogy összesen 20-50.000 főre tehető a betegségben érintett személyek száma, előfordulási gyakorisága 350-400 emberből egy beteg. Az igen nagy kockázatú hiperkoleszterinémiás betegeknél az LDL-koleszterin célértéket 1,8 mmol/literben határozták meg. Az újabb vizsgálati eredmények szerint a hazai gyakorlat messze elmarad ettől, a háziorvosi praxisokban 20 százalék alatti a célérték elérése, míg a szakorvosi praxisokban 30 százalék alatt volt az elérési arány a hagyományos kezelések alkalmazásával. 

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

CHMP Summary of opinion (Nilemdo)

CHMP Summary of opinion (Nustendi)

A kettős hatásmechanizmus fontossága a koleszterincsökkentő terápiában

Zetia Product Information (FDA)

A hiperkoleszterinémia veszélyei és kezelési lehetőségei

Koleszterin: összkoleszterin, HDL, LDL

Familiaris hypercholesterinaemia