Köpenysejtes limfóma elleni generikum

Az Európai Gyógyszerügynökség emberi felhasználásra szánt gyógyszerekkel foglalkozó bizottsága (CHMP) szeptember 19-én pozitív véleményt fogalmazott meg a myeloma multiplex és a köpenysejtes limfóma kezelésére szolgáló Bortezomib Fresenius Kabi (hatóanyag: bortezomib, gyógyszerforma: 3,5 mg por oldatos injekcióhoz) készítményre (kérelmező: Fresenius Kabi Deutschland GmbH). A gyógyszer az Európai Unióban 2004. április 26-án engedélyezett Velcade generikuma, és mivel a Bortezomib Fresenius Kabi intravénás adagolású, 100%-os biológiai hasznosulású készítmény, az engedélyezési eljárás során nem volt szükség bioekvivalencia vizsgálatra. A teljes indikáció szerint:

A készítmény monoterápiában vagy pegilált liposzomális doxorubicinnal vagy dexametazonnal kombinálva javallott progresszív myeloma multiplex kezelésére, olyan felnőtt betegeknél, akik korábban legalább egy terápiás próbálkozáson estek át és már részesültek vérképző őssejt transzplantációban vagy arra alkalmatlanok.

Melfalánnal és prednizonnal kombinációban javallott korábban nem kezelt myeloma multiplexben szenvedő és nagy dózisú kemoterápiával kombinált vérképző őssejt transzplantációra alkalmatlan felnőtt betegeknek.

Dexametazonnal vagy dexametazonnal és talidomiddal kombináltan, olyan myeloma multiplexben szenvedő, korábban nem kezelt felnőttek indukciós kezelésére javallott, akik alkalmasak nagy dózisú kemoterápiával kombinált vérképző őssejt transzplantációra.

Rituximabbal, ciklofoszfamiddal, doxorubicinnel és prednizonnal kombinációban olyan, korábban nem kezelt, köpenysejtes limfómában szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott, akik nem alkalmasak a vérképző őssejt transzplantációra.

A kezelés csak a daganatos betegek kezelésében tapasztalattal rendelkező orvos felügyelete mellett kezdhető meg, a gyógyszer beadását pedig olyan egészségügyi szakember végezheti, aki járatos a kemoterápiás készítmények alkalmazásában. A készítményt kizárólag egészségügyi szakember készítheti el.

A hatóanyagról (bortezomib)

A Bortezomib Fresenius Kabi hatóanyaga, a bortezomib (ATC kód: L01XX32) egy proteaszóma inhibitor, amelyet speciálisan az emlős sejtekben jelen lévő 26S proteaszóma kimotripszinszerű aktivitásának gátlására fejlesztettek ki. A 26S proteaszóma egy nagyméretű fehérje-komplex, amely lebontja azokat a fehérjéket, amelyekhez ubikvitin kötődött. Az ubikvitin-proteaszóma reakcióút esszenciális szerepet játszik a specifikus fehérjék ciklusának szabályozásában, ezáltal a sejteken belüli homeosztázis fenntartásában. A 26S proteaszóma gátlása megakadályozza ezt a célzott proteolízist és befolyásolja a sejten belüli többszörös jelsorozatot, ami végső soron a daganatsejt pusztulásához vezet.

A bortezomib nagyfokú szelektivitást mutat a proteaszóma iránt. 10 µM koncentrációnál a bortezomib nem gátolja a nagyszámú, különféle vizsgált receptort és proteáz enzimet, és 1500-szor nagyobb aktivitást mutat a proteaszóma iránt, mint a soron következő preferált enzim iránt. A proteaszóma-gátlás kinetikáját in vitro vizsgálva kimutatták, hogy a bortezomib a proteaszómáról 20 perces felezési idővel (t1/2) disszociál, így bebizonyosodott, hogy a bortezomib reverzibilisen gátolja a proteaszómát.

A bortezomib mediált proteaszóma gátlás sokféle módon befolyásolja a daganatsejteket, a teljesség igénye nélkül ideértve a regulációs fehérjék megváltoztatását, amelyek szabályozzák a sejtciklust és a nukleáris faktor kappa B (NF-kB) aktivációt. A proteaszóma gátlása leállítja a sejtciklust és apoptózishoz vezet. Az NF-kB egy transzkripciós faktor, amelynek aktivációja a tumorgenezisben több szempontból is jelentős, beleértve a sejtek növekedését és túlélését, az angiogenezist, a sejt-sejt kölcsönhatásokat és az áttétképződést. Myeloma esetén a bortezomib a myeloma sejteknek azt a képességét befolyásolja, hogy kölcsönhatásba tudnak lépni a csontvelő mikrokörnyezetével. Kísérletekben igazolták, hogy a bortezomib citotoxikus hatást fejt ki különböző típusú tumor sejtekre, és hogy a daganatsejtek érzékenyebbek a proteaszóma gátlás okozta proapoptotikus hatásokra, mint a normál sejtek. Több in vivo preklinikai tumor modellen, így myeloma multiplexben vizsgálva a bortezomib a tumor növekedésének redukciójához vezetett. A bortezomib in vitro, ex vivo és állati modelljeiből származó adatok arra utalnak, hogy a bortezomib fokozza az oszteoblaszt differenciálódást és aktivitást, valamint gátolja az oszteoklast funkciót. Ezeket a hatásokat bortezomibbal kezelt, előrehaladott oszteolitikus betegségben szenvedő, myeloma multiplexes betegeken is megfigyelték.

Mellékhatások

A Bortezomib Fresenius Kabi alkalmazása során tapasztalt leggyakoribb mellékhatások az alábbiak voltak: perifériás szenzoros neuropátia, hipoxia, ≥ 3. fokozatú neutropéniát kísérő infekciók, emelkedett ALT, hipokalémia és hiponátrémia.

A köpenysejtes limfómáról (mantle cell lymphoma)

A limfómák két nagy típusra oszthatóak, a B és a T sejtes formára. Utóbbi az esetek kevesebb, mint 10 %-át teszi ki, ez a rosszabb kimenetelű típus. A B-sejtek a szervezetbe jutó “idegen” sejtek és anyagok felszínén található fehérjéhez kapcsolódnak, majd antitesteket termelnek, amelyekkel elpusztítják az idegen sejtet. A T sejtek részt vesznek a szervezetbe jutó idegen anyagok – baktériumok és vírusok – elpusztításában. A 90-es évek közepétől különíti el az orvostudomány a köpenysejtes limfómát a limfómák nagy csoportján belül. A köpenysejtes limfóma B sejt eredetű daganat, a legkedvezőtlenebb limfóma típusként tartják számon. Szövettani megjelenését és klinikai lefolyását tekintve két féle köpenysejtes limfóma létezik. A ritkább a sejtes forma (ez az összes eset 15-20 %-a), mely mérsékelten agresszív, és nem mindig, vagy csak minimális terápiát igényel. A betegek többsége azonban agresszív blasztos formában szenved, ami azt jelenti, hogy kezelés nélkül a kórkép rövid lefolyású. A betegség ritka, a limfómák kb. 5 %-át teszi ki, Magyarországon évente 50 új beteget fedeznek fel. Az érintettek átlagéletkora magas, 70 év feletti, és 65-70 %-ban férfiaknál alakul ki a betegség.

A korábban alkalmazott kombinált kemoterápia mellett (CVP, CHOP) 2-4 év volt köpenysejtes limfómával a várható túlélés. A 2000-es évek elején azonban változások történtek a kórkép kezelésében. A transzplantáció – először a teljes csontvelő-átültetés, majd az őssejtátültetés – jelentősen javította a páciensek túlélését, emellett az előkezelésként alkalmazott egyik szer (ARA-C) nagydózisú adása önmagában is javított a prognózison. Ez a nagydózisú terápia és a transzplantáció azonban nem alkalmazható mindenkinél: a betegek legfeljebb 1/3-ánál jön szóba, azoknál, akik 65-70 év alatti életkorúak, jó általános állapotban vannak, és nincs semmilyen komoly kísérőbetegségük (ez az évi 50 magyar betegből max. 20 beteget jelent). A gyógyszerfejlesztéseknek köszönhetően azonban a transzplantációra nem alkalmas állapotú páciensek esélyei is nőttek. A B sejtes limfómákban szinte bármelyik betegnek adható, célzott monoklonális antitest (rituximab) terápia alkalmazása tovább javította az eredményeket. Ez a szer bár önmagában dozírozva mérsékelt hatású, ám az eddig is használt kemoterápiával kombinálva növeli annak hatását. Kis méretű, “maradék” tumornál fenntartó kezelésként alkalmazva szintén növeli a túlélést. 2000 után a myelomában alkalmazott bortezomib hozott a köpenysejtes limfómák kezelésében is további előrelépést. A 2010-es évek további lehetőségeket hoztak az érintettek számára. A modern hatásmechanizmusok képviselői a jelátviteli utak blokkolói/kináz-gátlók, amelyek megakadályozzák a daganatos sejtek osztódását. (Ezeknek nincsenek már olyan mellékhatásai, mint a kemoterápiának.)

Lehetőség nyílt tehát a valódi célzott kezelésre, melynek során megvizsgálják, hogy melyik kapcsolódási pontban (csomópontban) van genetikai hiba, és azt kezelik. (Egyénre szabott kezelés lehetősége merül fel.) A legtöbb klinikai tapasztalat eddig az ibrutinibbel és az idelalizibbel gyűlt össze. Ezeket a kismolekulájú gátlószereket tablettás formájú kiszerelésben állították elő. Az eredmények mindkét hatóanyag alkalmazásával nagyon ígéretesek. Egy fázis 2 vizsgálatban kiújult köpenysejtes leukémiában szenvedő 111 beteget kezeltek. A bevont páciensek 69 %-a reagált a kináz-gátló monoterápiára, 25 %-uknál a betegség teljes remisszióba került – esetükben hosszú daganatmentes időszakra lehet számítani, vagyis náluk hosszabb a kiújulási idő, mint azoknál, akik csupán részleges remisszióba kerültek. Az összes résztvevőt tekintve az átlagos remissziós idő majdnem másfél év volt, ami nagy eredmény, hiszen olyan betegekről van szó, akik már két vagy három kezelést kaptak, és ezt követően kiújult betegségük. Kináz-gátló terápiához Magyarországon egyelőre csak klinikai vizsgálatban lehet hozzájutni.

Az emberi felhasználásra szánt gyógyszerek bizottsága (CHMP) által a szeptemberi ülésen adott pozitív vélemény a forgalmazási engedély kiadásának érdekében lefolytatott eljárás egyik legfontosabb állomása. A CHMP állásfoglalása most az Európai Bizottság elé kerül, és az intézmény dönt az uniós forgalomba hozatali engedély kiadásáról a CHMP pozitív véleményének kiadásától számított 67 napon belül. A termék alkalmazásával kapcsolatos részletes információkat az alkalmazási előirat (SmPC - Summary of Product Characteristics) tartalmazza majd, mely az Európai Unió összes hivatalos nyelvén elérhető lesz, amint az Európai Bizottság kiadja a forgalomba hozatali engedélyt. A forgalomba hozatali engedély kiadását követően az egyes uniós országok tagállami szinten döntenek majd a készítmény áráról és támogatásáról, figyelembe véve a gyógyszernek az adott ország nemzeti egészségügyi rendszerében betöltött várható szerepét, felhasználását.

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

Summary of Opinion (SMOP)– Bortezomib Fresenius Kabi (EMA)

A köpenysejtes limfóma kezelése – A helyzet jobb, mint régen

Velcade SmPC (EMA)