Jó vizsgálati eredményeket mutatott a krónikus limfocitás leukémia elleni acalabrutinib
A klórambucil-obinutuzumab kombinált kemoterápiás kezeléssel szembeni összehasonlító vizsgálatban jó eredményeket mutatott az AstraZeneca krónikus limfocitás leukémia elleni készítménye, a Calquence (acalabrutinib).
- Hematológiai újdonságok
- Az FDA 2018 szeptemberében engedélyezett új készítményei
- Utógondozás egyes szolid tumorok és hematológiai neopláziák kezelése után
- Onkológiai szerek forgalma az USA-ban
- Az anémiák differenciálása
- Ismeretlen okú limfadenopátia: kivizsgálás és elkülönítő diagnosztika
- A krónikus limfocitás leukémia genetikai háttere az újgenerációs szekvenálás korszakában
Az AstraZeneca június 6-án hozta nyilvánosságra az ELEVATE-TN fázis III klinikai vizsgálat eredményeit, melynek célja annak kimutatása volt, hogy a korábban nem kezelt krónikus limfocitás leukémia (CLL, chronic lymphocytic leukaemia) kezelésében az obinutuzumabbal kombinációban alkalmazott Calquence (gyógyszerforma: kemény kapszula, hatóanyag: acalabrutinib) nem kevésbé hatásos (non-inferiority), mint az obinutuzumab-klórambucil kombináció. Az elsődleges (non-inferiority) végpont teljesítése mellett a Calquence sikeresnek mutatkozott egy másodlagos végpont vonatkozásában is, ahol a készítmény monoterápiában történő alkalmazása is statisztikailag szignifikáns javulást eredményezett a progressziómentes túlélés (PFS, progression-free survival) tekintetében az obinutuzumab-klórambucil kombinációval összehasonlítva. Ez már a második sikeres pivotális fázis III vizsgálat a CLL indikációban: az első az ASCEND vizsgálat volt, melynek eredményeit még májusban hozták nyilvánosságra. Az ASCEND vizsgálat relabáló vagy refrakter CLL-ben mutatott eredményeit az AstraZeneca az Európai Hematológiai Társaság (EHA, European Hematology Assocation) június 13-16 között Amszterdamban megrendezésre kerülő 24. éves kongresszusán mutatta be (Abstract #LB2606), az ELEVATE-TN részletes eredményeinek ismertetésére viszont valószínűleg csak a decemberben megrendezésre kerülő Amerikai Hematológiai Társaság konferenciáján kerül majd sor. Az ELEVATE-TN és az ASCEND fázis III vizsgálatok eredményeire építve az AstraZeneca már az idei évben megkezdi a szer európai engedélyeztetési eljárását CLL indikációra. A Calquence az Egyesült Államokban már 2017-ben engedélyt kapott relabáló vagy refrakter köpenysejtes limfóma (MCL, mantle cell lymphoma) kezelésére, azóta több országban is forgalomba került, például Brazíliában, az Egyesült Arab Emirátusokban és Katarban, jelenleg pedig CLL-re és több más hemato-onkológiai indikációra is vizsgálják. Európában a készítmény 2016-ban ritka betegségek gyógyszere (orphan medicine) minősítést kapott.
A hatóanyagról (acalabrutinib)
Az acalabrutinib (ATC kód: L01XE51) egy Bruton-féle tirozin-kináz (BTK) gátló. Mivel a krónikus myeloid leukémiával (CML, chronic myeloid leukaemia) ellentétben CLL-ben nincs valamennyi betegben fellelhető, azonos, gyógyszerrel megcélozható genetikai eltérés, az újabb kutatások a B-sejt receptor által megvalósuló jelátviteli folyamatra irányították a figyelmet, amely a CLL sejtek túlélésében kiemelt szerepet játszik. A receptortól a sejtválasz felé (downstream) működik a Bruton-féle tirozin-kináz (BTK), amelynek funkciókieséssel járó mutációja felelős az X kromoszómához kötött, súlyos immunrendszeri károsodással járó agammaglobulinémia kialakulásáért. A BTK nélkülözhetetlen több, a CLL sejtek túléléséhez elengedhetetlen, folyamatos aktivitást mutató jelátviteli folyamat (Akt, extracelluláris szignál által regulált kináz, ERK, NF-kappaB) működésében. A BTK szintén szerepet játszik a B-limfociták kemokinek által megvalósuló célzott vándorlásában (homing), illetve adhéziójában. A Calquence hatóanyaga kovalensen kötődik a BTK-hoz, így gátolja annak aktivitását. A CLL miatt megnagyobbodott nyirokcsomók, vagy a megnagyobbodott lép a BTK gátló gyógyszer hatására hetek, vagy akár napok alatt megkisebbednek, rendeződik a vérkép, megszűnnek a CLL tünetei. Ez a kezelés már nem csupán a megelőző kemoterápia sikertelensége esetén alkalmazható, hanem TP53 defektust hordozó magas rizikójú CLL esetében is, ahol ezen eltérés kimutatásával meg tudjuk jósolni, hogy a hagyományos kemo-immunoterápia úgysem lesz hatékony, így akár elsővonalbeli kezelésként is használható.
Az ELEVATE-TN vizsgálatról
Az ELEVATE-TN (NCT02475681, ACE-CL-007) egy randomizált, multicentrikus, nyílt elrendezésű fázis III vizsgálat, mely a Calquence monoterápiában vagy obinutuzumabbal (Gazyva) kombinációban történő alkalmazásának biztonságosságát és hatásosságát értékelte CLL indikációban, korábban nem kezelt betegeken a klórambucil-obinutuzumab terápiához képest. A vizsgálatba bevont 535 beteget három vizsgálati karra randomizálták 1:1:1 arányban (klórambucil+obinutuzumab, 100mg/nap Calquence+obinutuzumab, illetve 100mg/nap Calquence monoterápia). Az elsődleges végpont a betegek progressziómentes túlélése (PFS) volt, a másodlagos végpontok között a monoterápiában történő alkalmazás hatásossága és biztonságossága, valamint az objektív válaszarány, a következő kezelésig eltelő időszak hossza és a teljes túlélés (OS, overall survival) szerepeltek. A vizsgálat eredményeinek időközi elemzése során kiderült, hogy a Calquence sikeresen teljesített az elsődleges és több másodlagos végpontot is, ezért az AstraZeneca hamarosan be is fogja fejezni az ELEVATE-TN vizsgálatot, pedig ezt előzetesen 2019 végére ígérték.
Piaci viszonyok, konkurens készítmények
Ha az AstraZeneca sikeresen engedélyezteti a Calquence-et CLL indikációra, komoly versenytársakkal kell szembenéznie, mivel a CLL elleni szerek piacát jelenleg az AbbVie és a Johnson & Johnson közös gyógyszere, az Imbruvica (ibrutinib) dominálja. Ráadásul az AbbVie nemrég engedélyeztette új Venclexta-Gazyva kombinált terápiáját, melyet az FDA áttörést jelentő terápia (breakthrough therapy) minősítéssel látott el, és a prospektív, multicentrikus, nyílt elrendezésű, randomizált CLL14 klinikai vizsgálatból származó korai adatok benyújtása a Real-Time Oncology Review (RTOR) kísérleti program keretében történt – így vált lehetővé, hogy a kombinált terápia a kérelem benyújtásától számított mindössze két hónapon belül engedélyt kapjon. Az Amerikai Onkológiai Társaság (ASCO) éves konferenciáján bemutatott adatok szerint a szerkombináció 65%-kal csökkenti a betegség progresszióját vagy a halálozást a Gazyva-klórambucil kombinációhoz képest. Az AstraZeneca és az Acerta Pharma a tavaly 62 millió dollár árbevételt elérő Calquence készítményt ezért 26 klinikai vizsgálatban teszteli különböző indikációkra, például myeloma multiplexre, Waldenström-macroglobulinaemiára és diffúz nagy B-sejtes limfómára.
A krónikus limfocitás leukémiáról
A leggyakoribb felnőttkori leukémiatípus a krónikus lymphocytás leukaemia (CLL), évente világszerte több mint 190 ezer új esetet diagnosztizálnak. A leukémiát két fő típusba sorolják, a mieloid (csontvelői) és limfoid vagy limfocitás (nyirokcsomói) leukémia, attól függően, hogy a rákos átalakulás a mieloid vagy a limfoid fehérvérsejtképző sejtjeiben következett be. A leukémia típusai közül a krónikus limfoid leukémia gyakorlatilag csak felnőtteket, többnyire 55 évesnél idősebb korúakat érint, és bár olykor előfordul fiatal felnőtteknél is, de gyermekek esetében gyakorlatilag sohasem. Ez az idősebb kor betegsége: a betegek háromnegyede 60 év feletti, a betegek átlagéletkora a diagnóziskor 71 év, ezért a betegség elsősorban a fejlett országokban fordul elő.
A CLL egy B-sejtes betegség, vagyis az immunrendszer humorális védekezéséért felelős B limfociták kóros elszaporodásával jár. A B-limfociták egy kórokozó észlelése esetén aktiválódnak, és antitesteket kezdenek termelni, melyekkel megjelölik az általuk felismert kórokozókat, hogy aztán a többi immunsejt elpusztíthassa azokat. CLL-ben ezek a sejtek normális funkciójukat nem látják el, viszont korlátlanul szaporodnak, kezdetben a vérben jelennek meg nagy számban, később a csontvelőt is beszűrik, megakadályozzák a normális sejtek szaporodását, a vérképzést, ezzel vérszegénységet, vérzékenységet okoznak. A véren és csontvelőn túl megjelennek a másodlagos nyirokszervekben, a nyirokcsomókban és a lépben is amelyek ezért megnagyobbodnak. Gyakran csupán a magas fehérvérsejtszámból venni észre a betegséget, és nem is igényel semmiféle kezelést, azonban ha a betegség előre halad, a súlyosabb tünetek megjelenésekor el kell kezdeni a terápiát. A daganatosan elfajult limfociták először a nyirokcsomókban szaporodnak fel, majd a májba, lépbe terjedhetnek, és ilyenkor ezek a szervek is megnagyobbodhatnak. Előfordulhat az is, hogy az immunrendszer kórosan működik: károsíthatja a normális szöveteket, pusztíthatja a vörösvértesteket, vérlemezkéket.
A limfómák kezelése az elmúlt 10 évben soha nem látott fejlődésen ment keresztül. A klasszikus kemoterápiás gyógyszerek után megjelentek a célzott kezelések. Ezek hatékonysága sokszor felülmúlja a kemoterápiás kezelések eredményeit jelentősen kisebb toxicitás mellett, így a beteg a kezelést sokkal jobban tolerálja. Az új kezelési lehetőségek a korábbi kezelésekre nem reagáló betegek esetén is lehetőséget adnak a betegség féken tartására. Számos új gyógyszer került bevezetésre, és jelenleg is több mint 100 klinikai vizsgálat van folyamatban, szinte hetente igazolva egy-egy újabb gyógyszer hatásosságát egy adott betegségtípusban. Az újgenerációs szekvenálás megjelenésével az elmúlt években exponenciálisan növekedtek ismereteink a betegség kialakulásáról és progressziójáról. A teljes genom és exom vizsgálata során nagyfokú betegek közötti genetikai heterogenitás igazolódott. A legkülönbözőbb jelátviteli utakhoz tartozó CLL driver géneket azonosítottak, melyeknek prognosztikai és terápiás szerepük lehet. Csupán néhány gént írtak le, melyek az esetek legalább 15-20%-ában hordoztak mutációt, viszont számos alacsony frekvenciával mutálódott gént és nagyfokú betegen belüli genetikai heterogenitást figyeltek meg. A terápiaindukált klonális evolúció jelenségét is kimutatták a betegség lefolyása során, ami szerepet játszhat a kemorezisztencia kialakulásában. A CLL genetikai alapjainak alaposabb megismerésével lehetőség nyílik a betegek pontosabb rizikóbecslésére és az új terápiás lehetőségek hatékonyabb alkalmazására.
Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:
EHA24 late-breaking abstracts available now
A limfómák gyógyszeres terápiája
Úton a krónikus limfoid leukémia legyőzéséhez
Acalabrutinib Monotherapy Improves PFS in Relapsed/Refractory CLL Over Standard of Care Combos
A krónikus limfocitás leukémia genetikai háttere az újgenerációs szekvenálás korszakában
A diffúz nagy B-sejtes limfóma genetikai és patológiai sajátosságai
AstraZeneca's Calquence treads on Imbruvica's turf with second phase 3 CLL win
