Megelőzhető-e a veleszületett cytomegalovírus fertőzés?

Mind az USA-ban, mind az EU-ban az újszülöttek mintegy 0,6%-a kongenitális humán cytomegalovírus (CMV) fertőzéssel születik. A fertőzött újszülöttek kb. 20%-a már tünetekkel születik vagy a betegség következményei – pl. szenzorineurális halláskárosodás, kognitív károsodások, motoros zavarok – később mutatkoznak meg rajtuk. A veleszületett fertőzés és betegség legnagyobb kockázatát az okozza, ha a terhes nőben primér CMV fertőzés alakul ki. Bár az IgM és IgG vizsgálatával ez kimutatható a terhesekben, e vizsgálatokat szűrővizsgálatként mégsem alkalmazzák, mivel bizonyítottan hatásos terápiás beavatkozás nem létezik.

Egy 2005-ös nem randomizált tanulmány szerint, ha a CMV-fertőzött terheseknek CMV-specifikus hiperimmun globulint adtak, szignifikánsan, 40%-ról 16%-ra csökkent a fertőzés átvitele az anyáról a magzatra, s szintén szignifikánsan, 50%-ról 3%-ra csökkent a kongenitális betegség kockázata. Hasonló eredményre jutottak más nem randomizált vizsgálatok is.

A jelen randomizált, kontrollált vizsgálat olasz szerzői igazolni kívánták a CMV-specifikus hiperimmun globulin korábban kimutatott hatásosságát a magzati CMV fertőzés megelőzésében.

A jelen CHIP (Congenital HCMV Infection Prevention) vizsgálat egy fázis 2, kettős-vak, placebokontrollos, párhuzamos csoportos vizsgálat volt, amelyet Olaszország 11 központjában folytattak le.

A vizsgálat elsődleges végpontja az volt, hogy a hiperimmun globulint kapó, CMV fertőzött anyák magzatainak és újszülöttjeinek mekkora aránya lett fertőzött, összevetve a nem kezelt anyák utódaival. A másodlagos végpontok a következők voltak: a CMV DNS-szint, a válasz a kapott gyógyszerre, amit ELISA-val mértek fel, a neutralizáló antitestek és a limfocita szubpopulációk mennyisége, a CMV-specifikus T-sejt válasz; a placenták virológiai és immunhisztológiai sajátságai; a magzatok ultrahangos vizsgálatának eredményei; a kongenitális CMV klinikai jellemzői az élet első két hetében; valamint a CMV-specifikus hiperimmun globulin biztonságossága.

A vizsgálatban olyan, 5–26 hetes terhesek vettek részt, akik feltehetően a megelőző 6 hétben fertőződtek meg CMV-vel. Az állapotos nők fele véletlenszerűen hiperimmun globulint, másik felük placebót kapott. Sem a nők, sem a kezelők nem tudták, hogy melyik nő tartozik a kezelt, illetve a kontroll csoportba.

A hiperimmun globulin készítmény 50 E/ml anti-CMV IgG antitestet tartalmazott, és a kezelt csoportba tartozó terhesek 4 hetente 2 ml/testsúlykg adagot kaptak intravénásan a terhesség 36. hetéig vagy addig, amíg CMV-t nem találtak az amnionfolyadékban (10 ilyen eset volt). A placebo fiziológiás sóoldat volt.

Az állapotos nők toborzása 2009 és 2011 között történt; összesen 123 nő vett részt mindvégig a vizsgálatban. A kezelt és a kontroll csoport között semmilyen kezdeti jellemzőt tekintve nem volt különbség. A CMV fertőzés megállapítása és idejének meghatározása szerokonverzión alapult. A fertőzött nők 59%-ának voltak tünetei (45 nő) vagy rendellenes laboratóriumi leletei (13 nő), vagy mindkettő (14 nő). A leggyakoribb jelek és tünetek: láz, aszténia, influenza-szerű szindróma és rendellenes májenzim szintek.

A kezelt csoportban az infúziók medián száma 5, a placebo csoportban 4 volt – a különbség nem volt szignifikáns (p=0,60).

A CMV intrauterin átvitele a magzatra 45 esetben fordult elő (37%). Ezek közül 18 esetben már a magzatban diagnosztizálták a fertőzést, 27 esetben pedig megszületéskor. A hiperimmun globulin csoport 61 tagjának 18 kongenitális fertőzésben szenvedő gyermeke született (30%), míg a placebo csoportba tartozó 62 nőnek 27 (44%). A különbség nem bizonyult szignifikánsnak (p=0,13). A kezelt csoportban a fertőzést a magzatnak átadó 18 nő közül 9 az első, és 9 a második trimeszterben fertőződött meg CMV-vel. A placebo csoportban a megfelelő számok 12 és 15. A fertőzés időpontját tekintve nem volt különbség a két csoport között. Nem találták eltérőnek a két csoportban a fertőzött magzatok amnionfolyadékában, illetve az újszülöttek vizeletében és vérében levő vírus DNS mennyiségét, s a vírusspecifikus IgM-et sem a fertőzött újszülöttekben.

Az anyai vér immunológia és virológiai elemzése sem mutatott ki különbséget a kezelt és a kontroll csoport között. Amikor azt vizsgálták a két csoportban, hogy milyen különbség van a CMV fertőzést a magzatnak átadó és át nem adó anyák között, az derült ki, hogy átadás nem függött attól, hogy az anyák hányadik gesztációs héten fertőződtek meg, illetve hogy mennyi idő telt el a diagnózis és a kezelés kezdete között, és semmilyen vizsgált immunológiai vagy virológiai változótól.

Összesen 20 nemkívánatos esemény fordult elő 16 nőben, s közülük 11 súlyos volt (ezek 10 nőben alakultak ki). A kezelt csoportban a súlyos nemkívánatos események közé tartozott a koraszülés (4 nőben, a 25. és a 33. gesztációs hét között), az intrauterin fejlődési visszamaradás és a korai szülés megindítása (1 nőben, a 36. héten), az intrauterin fejlődési visszamaradás (1 nőben), az intrhepatikus kolesztázis a terhesség alatt és a posztpartum eklampszia (mindkét esemény ugynabban a nőben). A kontroll csoportban előfordult súlyos nemkívánatos események: spontán abortusz amniocentézis után, az alsó és felső végtag ízületeinek fájdalma és a terhesség kiváltotta magas vérnyomás (mindegyik 1–1 nőben). A kezelt csoportban előforduló kevésbé súlyos nemkívánatos események: az alsó végtag viszketése (3 nőben), fejfájás (1 nőben) és hányás (1 nőben). Ugyanez a kontroll csoportban: aszténia (1 nőben), fejfájás (1 nőben) és trombocitopénia (2 esemény ugyanazon nőben). Mindent összevéve, nőgyógyászati szövődmények a hiperimmun globulin csoportban 13%-ban fordultak elő, míg a placebo csoportban csak 2%-ban (p=0,06).

A két csoportban született újszülöttek semmilyen tekintetben nem különböztek egymástól. Az egyetlen megemlítendő különbség (bár ez sem szignifikáns) az, hogy koraszülés a kezelt csoport 15%-ában, míg a kontroll csoportnak csak 2%-ában fordult elő (p=0,06). Az egyéb másodlagos kimenetelek tekintetében sem különbözött a két csoport.

Következtetésként az vonható le, hogy ebben a 123 résztvevőt tartalmazó vizsgálatban a hiperimmun globulinnal való kezelés nem módosította szignifikánsan a primér CMV fertőzés lefolyását a terhességben, és nem befolyásolta az anyai fertőzés magzatra való átvitelét. Meg kell azonban jegyezni, hogy az átvitel különbsége a kezelt és a kontroll csoport között (14%) kisebb volt, mint amilyenre a vizsgálat tervezésekor számítottak, és ahhoz, hogy ezt a különbséget megfelelő statisztikai erővel ki tudják mutatni, háromszor ennyi résztvevőre lett volna szükség.