Mesterséges intelligencia a gyógyszertervezésben

Az Egyesült Államokban február 10-én megkapta az első „ritka betegségek gyógyszere” minősítést (Orphan Drug Designation) az Insilico Medicine kismolekulás hatóanyagjelöltje, az idiopátiás tüdőfibrózis (IPF, idiopathic pulmonary fibrosis) kezelésében vizsgált INS018_055. A hír érdekessége, hogy ez az első olyan hatóanyag, amelyben a fejlesztő cég, az Insilico mesterséges intelligenciát használt egy új gyógyszercélpont azonosítására – ezt a vállalat csak „Target X” néven emlegeti – majd saját Pharma.AI platformjának segítségével meg is terveztette a molekulát.

Az INS018_055 hatóanyagot hamarosan egy globális, randomizált, multicentrikus fázis II vizsgálatban értékelik, amelyet az Insilico idén tavasszal szeretné indítani. A vizsgálat végpontjai Alex Zsavoronkov, az Insilico alapító elnök-vezérigazgatója szerint elsősorban a készítmény biztonságosságát, tolerálhatóságát, farmakokinetikai tulajdonságait és az erőltetett kilégzési vitálkapacitás (FVC, forced vital capacity) változását mérik fel idiopátiás tüdőfibrózisban szenvedő betegeknél. Bár a szer hatását  kifejezetten IPF indikációban elemzik, a fejlesztő szerint jó esély van arra, hogy az INS018_055 fibrotikus megbetegedések szélesebb skáláján is hatásosnak bizonyulhat, például vesefibrózisban és bőrfibrózisban is.

„Az Insilico az újonnan felfedezett gyógyszercélpontot a mesterséges intelligencia által tervezett, teljesen új gyógyszerosztályt létrehozó kismolekula szerkezeti fejlesztésének alapjául tekinti, és ha ez több indikációban is sikert hoz, az precedenst teremthet a mesterséges intelligencián alapuló rendszerek alkalmazásában: bizonyítja ugyanis, hogy a deep learning algoritmusok hatékonyan kapcsolhatják össze a gyógyszerfejlesztés biológiai és kémiai területeit, és integrált kutatás-fejlesztési projekteket alapozhatnak meg. Az Insilico januárban hozta nyilvánosságra az INS018_055 hatóanyaggal Új-Zélandon, 78 egészséges résztvevő bevonásával végzett fázis I. klinikai vizsgálat (NCT05154240) kedvező biztonságossági, tolerálhatósági és farmakokinetikai eredményeit. A fő végpontok szerint a hatóanyag valóban az Insilico preklinikai modelljeiben megjósolt jellemzőket mutatta, azaz alkalmazása biztonságos, jól tolerálható volt, és kedvező farmakokinetikai tulajdonságokkal rendelkezett, például 7 napot követően sem tapasztaltak jelentős mértékű akkumulációt. Haláleset vagy súlyos mellékhatás nem fordult elő, a dózis eszkalációja során mindössze egy betegnél jelentkeztek influenzaszerű tünetek, de ez nem volt összefüggésben a készítmény alkalmazásával.

Az Insilico 2021. februárjában kezdte meg az INS018_055 fejlesztését a két fontos részből álló Pharma.AI platformmal. A platform egyik része a PandaOmics biokémiai útvonalakat elemző szoftver, ami diszregulált molekuláris folyamatok alapján látszólag egymással kapcsolatban nem álló gének közötti asszociációk megtalálására képes abból a célból, hogy egyes útvonalak aktiválásának és gátlásának kulcsát adja meg. A PandaOmics pontozza és rangsorolja a potenciális gyógyszercélpontokat egy adott betegség (vagy altípus) esetében, majd ezeket a célpontokat különböző hipotézisek szerint szűri. A Panda név a cég kínai eredetére utal (az Insilico székhelye Hong Kongban található).

A másik különleges funkciójú rész a Chemistry42 nevű automatizált, gépi tanulást és generatív mesterséges intelligenciát alkalmazó, skálázható, de novo gyógyszertevező platform, amely egy hatalmas adatbázisra építve molekulákból és molekulatöredékekből képes hatóanyagok meghatározott célokra optimalizált előállítására. Ilyen célok, paraméterek lehetnek a molekula alakja, metabolikus stabilitása, fiziko-kémiai paraméterei stb.

Az Insilico nem az egyetlen olyan cég, amely a mesterséges intelligenciát alkalmazó gyógyszerfejlesztés gyümölcsöző eredményeiről adott hírt a közelmúltban. A kismolekulás gyógyszerek fejlesztésében AI-t használó, Oxford székhelyű Exscientia már 2020-ban klinikai vizsgálatig jutott EXS-21546 hatóanyagával, amelyet az Evotec-kel együttműködésben fejlesztenek (ez egy A_2A receptor antagonista, rákos megbetegedések immunterápiájában értékelik). Az Exscientia pár napja jelentette be, hogy egy új hatóanyagot, az EXS4318 kódnevű készítményt is vizsgál, amely az első szelektív protein-kináz C (PKC) théta gátló lehet immunológiai és gyulladásos eredetű kórképek kezelésében, és a licencet már meg is vásárolta a Bristol Myers Squibb (BMS).

Januárban a 2011-ben alapított, a fehérje-alapú gyógyszerfejlesztésben megkerülhetetlen Absci jelentett be egy újabb mérföldkövet. A cég a többek között mesterséges intelligenciát és szintetikus biológiát egyéb diszciplinákkal ötvöző Integrated Drug Creation platformjával, generatív AI alkalmazásával sikeresen optimalizálta a trasztuzumab (a Roche (Genentech) emlőrák kezelésben használt HER2-kötő antitestje) affinitását in silico. Ez azt jelenti, hogy a vállalat antitestek tulajdonságait megváltoztató módosításokat képes végrehajtani laboratóriumaiban (például pH-függő kötődés, effektor funkció, olvadási hőmérséklet, aggregációs jellemzők, viszkozitás stb.). Ennél még fontosabb, hogy az Absci a platform segítségével a kívánt paraméterek meghatározását követően egyetlen lépésben képes lehet legyártani antitesteket. Az Absci jelenleg 17 projektet futtat, amelyek célja egyelőre nem ismert, de annyit tudni lehet, hogy a Merck-kel közösen dolgoznak egy Bionic Protein nevű nem-standard aminosavakat (nsAA, non-standard amino acids) alkalmazó programon.

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

Insilico Gains FDA’s First Orphan Drug Designation for AI Candidate

A Phase 1, Evaluate the Safety, Tolerability, and Pharmacokinetics of INS018_055 in Healthy Subjects

BMS Collaboration Paying Off for Exscientia

Absci Pursues Google-Sized Ambitions in Drug Discovery, Manufacturing

Zero-Shot Moonshot: Absci Uses AI Platform to Create and Validate de novo Antibodies