Mezotelióma új terápiája

A Bristol Myers Squibb bejelentette, hogy az Európai Bizottság (EB) jóváhagyta nivolumab és ipilimumab hatóanyagú készítményeinek kombinációját a nem reszekálható rosszindulatú pleurális mezotelióma/mellhártyadaganat (MPM, malignant pleural mesothelioma) elsővonalbeli kezelésére. Az EB döntése a Checkmate -743 vizsgálat eredményein alapult, amely az első és egyedüli pozitív III. fázisú immunterápiás vizsgálat volt az MPM elsővonalbeli kezelésére.

A rosszindulatú pleurális mezotelióma (malignant pleural mesothelioma) egy ritka, de agresszív daganattípus, amely a tüdőt körülvevő hártyán, a pleurán alakul ki, leggyakrabban azbesztnek való kitettség miatt. A betegek többségét a betegség előrehaladott vagy áttétes szakaszában diagnosztizálják, a prognózis általában nem jó: a korábban nem kezelt, előrehaladott vagy áttétes mezoteliómában szenvedők medián túlélése 12 és 14 hónap között van, és az ötéves túlélési arány mintegy 10%. Ezért is nagy jelentőségű, hogy az ipilimumabbal kombinált nivolumab az terápia több mint 15 év után az első olyan újonnan engedélyezett kezelési lehetősége, amely bizonyíthatóan növeli a betegek túlélését.

A CheckMate -743 egy nyílt, multicentrikus, randomizált III. fázisú vizsgálat, amely az ipilimumabbal kombinált nivolumab kezelést és a kemoterápiát (pemetrexed és ciszplatin vagy karboplatin) hasonlította össze korábban nem kezelt, mezoteliómában szenvedő betegek esetében (n=605). A vizsgálatba vonáskor kizárási kritérium volt a tüdőszövet hegesedésével járó -, az, aktív autoimmun, valamint a szisztémás immunszuppressziót igénylő betegség továbbá az aktív agyi áttét megléte. A vizsgálatban 303 beteget randomizáltak a kéthetente 3 mg/kg nivolumabot és hathetente 1 mg/kg ipilimumabot alkalmazó kezelésre, míg 302 beteg 75 mg/m² ciszplatint vagy 5 AUC-nek megfelelő karboplatint és pemetrexed 500 mg/m² kezelést kapott 21 napos ciklusokban, hat cikluson át. Mindkét kezelési karon a kezelés a betegség progressziójáig, elfogadhatatlan toxicitásig vagy az ipilimumabal kombinált nivolumabb kezelés esetében legfeljebb 24 hónapig tartott. A vizsgálat elsődleges végpontja minden randomizált beteg esetében a teljes túlélés (OS, overall survival) volt. A további hatásossági végpontok között a progressziómentes túlélés (PFS, progression-free survival), az objektív válaszarány (ORR, objective response rate) és a válasz időtartama (DoR, duration of response) szerepelt, a módosított RECIST kritériumok alapján végzett, független központi értékelést (BICR, blinded independent central review) az alkalmazott kezelést nem ismerő szakértők végezték. A feltáró végpontok között a biztonságosság, a farmakokinetika, az immunogenitás és a betegek által jelentett kimenetek szerepeltek.

A vizsgálat elérte az elsődleges végpontját, vagyis az ipilimumabbal kombinált nivolumab hatásosabbnak bizonyult a teljes túlélésben (OS) az eddigi standard kezelésként alkalmazott kemoterápiához (pemetrexed és ciszplatin vagy karboplatin) képest. Az ipilimumabbal kombinált nivolumab kezelés a halálozás kockázatát 26%-kal csökkentette (Kockázati arány [HR, Hazard Ratio] 0,74, 96,6% konfidencia intervallum [CI, Confidence Interval]: 0,60-0,91; p=0,002), 18,1 hónapnyi medián teljes túlélést mutatva, szemben a platina-alapú standard kemoterápia 14,1 hónapjával. Az ORR az ipilimumabbal kombinált nivolumab, valamint a kemoterápiás kar esetében hasonló volt, 40% (95% CI: 34,1-45,4), illetve 43% (95% CI: 37,1-48,5). Terápiás válasz időtartama (DoR, duration of response): javult a kettős immunterápia kombinációjával (11,0 hónap; 95% CI: 8,1-16,5) a kemoterápia használatával szemben (6,7 hónap; 95% CI: 5,3-7,1). Az ipilimumabbal kombinált nivolumab  terápiájára reagáló betegek 32%-a mutatott továbbra is választ két év után (szemben a kemoterápiára reagálók 8%-ával).

Progressziómentes túlélés (PFS, progression-free survival): A medián idő, ameddig a betegek körében nem következett be a betegség progressziója vagy halála az ipilimumabbal kombinált nivolumab kezelés mellett 6,8 hónap volt, míg kemoterápia mellett 7,2 hónap (HR: 1,00, 95% CI: 0,82-1,21).

A leggyakoribb mellékhatások, amelyek az ipilimumabbal kombinált nivolumab kezelésben részesülő betegek legalább 10%-ánál jelentkeztek, a következők voltak: fáradtság (43%), hasmenés (31%), kiütés (30%), mozgásszervrendszeri fájdalom (27%), hányinger (24%), étvágycsökkenés (24%), viszketés (21%), székrekedés (19%), illetve pajzsmirigy-alulműködés (13%).

Az EB döntése alapján az ipilimumabbal kombinált nivolumab az Európai Unió (EU) mind a 27 tagállamában, valamint Norvégiában, Izlandon és Liechtensteinben is engedélyt kapott a nem reszekálható MPM elsővonalbeli kezelésére.

Dr. Abderrahim Oukessou, a Bristol Myers Squibb mellkasi daganatok kutatási területének vezetője köszönetet mondott a CheckMate -743 vizsgálatban részt vevő betegeknek és a vizsgálatot végző szakembereknek, és kiemelte, hogy a CheckMate -743 vizsgálatban ez a kettős immunterápiás kombináció a túlélés szempontjából klinikailag jelentős előnyt mutatott a hagyományos terápiához képest, hiszen az ipilimumabbal kombinált nivolumab kezelésben részesülő  betegek 41%-a két év elteltével is életben volt, szemben a kemoterápiás kezelésben részesülők 27%-ával.

Forrás:

Bristol Myers Squibb sajtóközlemény