Miben más az alkoholisták agya?

Az alkoholfogyasztók „csak” 10-15%-a esetében jön létre alkoholfüggőség, és alakulnak ki az alkoholfogyasztással összefüggésben problémák, írják a Science-ben megjelent tanulmányukban Markus Heilig kutatásvezető és munkatársai (A molecular mechanism for choosing alcohol over an alternative reward). Az alkoholfüggők inkább alkoholt választanak az egészséges jutalmak helyett, azonban eddig nem lehetett tudni, hogy milyen mechanizmusok állnak az egészségtelen választás hátterében. A nagy jelentőségűnek tartott tanulmányt ismertető cikkében Ed Yong tudományos újságíró az eredményhez vezető módszerekről is beszámol (A Landmark Study on the Origins of Alcoholism; The Atlantic).

A pszichiáter Markus Heilig 2004-ben csatlakozott az amerikai National Institutes of Health alkoholizmust kutató munkacsoportjához, és elmondása szerint az akkoriban zajló idegtudományi forradalom kapcsán számos új eszköz került a kezükbe, amelyekkel a kísérleti állatok agyát manipulálhatták, így jogosan vélhették, hogy a laboratóriumi patkányok és egerek addiktív viselkedését tanulmányozva képesek lesznek kimutatni azokat a géneket, molekulákat és agyrégiókat, amelyeket aztán az embereknél is célba véve kezelhetővé válhat az alkoholizmus.

Nem így történt; az állatkísérletek rendre használhatatlan eredményeket adtak, mivel – az emberekkel ellentétben – valamennyi rágcsáló függővé vált, és valamennyi függővé vált rágcsálót sikerült meggyógyítani. Végül a gyógyszergyártó cégek is kiszálltak a pszichiátriai szerekkel kapcsolatos fejlesztésekből (Steven E. Hyman: Psychiatric Drug Development: Diagnosing a Crisis; Cerebrum). Heilig azonban továbbra is kíváncsi volt rá, mi különbözteti meg az alkoholfüggővé váló 15%-nyi embert a többi 85%-tól, ezért úgy döntött, nem megfelelőek azok az állatkísérletek, amelyekben minden alkoholt kapott rágcsáló függővé vált, ezért más módszerekkel kell vizsgálódni.

Eric Augier javaslatára a kísérleti állatok ezután nemcsak alkohol és víz között választhattak, hanem cukros vizet is adagolhattak maguknak, ami jobban utánozza a való életbeli körülményeket, ahol a drogok egyéb élvezetet nyújtó anyagokkal „versenyeznek”. Ha az alkohol és a cukros víz között választhattak, a legtöbb rágcsáló az utóbbit preferálta, csak az emberekkel megegyező, 15%-uk ivott inkább alkoholt akkor is, ha abba keserű ízanyagot tettek vagy fogyasztását elektromos ütéssel párosították. Mint a kutatók kifejtik, ez az eredmény nemcsak azért volt számukra érdekes, mert jól modellezi az alkoholistákat, akik akkor is tovább folytatják az ivást, amikor nyilvánvaló számukra, hogy az károsítja őket, de új kísérleti hozzáállásuk sikerességét is demonstrálta. Az állatkísérletekben ugyanis úgy bánnak a laboratóriumi állatokkal, mintha azok teljesen egyformák volnának, és a viselkedésükben megjelenő bármilyen eltérés csak a munkát akadályozó „zaj” volna, itt viszont az eltérés vált a lényegi tényezővé.

A kutatók ezt követően összehasonlították az alkoholt, illetve a cukros vizet választó állatok agyrégióinak génaktivációs mintázatát, és a különbséget meg is találták az érzelmek feldolgozásában közreműködő amygdalában: az alkoholista egerek amygdalájában nagyon alacsony volt számos olyan gén kifejeződése, amelyek valamilyen formában mind a GABA gátló ingerületátvivőhöz kapcsolódnak. A legfőbb különbség ennek eredményeképpen az lett, hogy az alkoholfüggő rágcsálók amygdalájában a cukrot választókhoz képest fele olyan aktivitással működött a GABA-visszavételt lehetővé tevő GAT3 pumpa, és a GABA termelő neuronok környezetében a normálisnál jóval inaktívabbá váltak az idegsejtek.

Mint Heilig kifejti: az amygdala GABA-feleslege következtében romlik az állatok félelem-feldolgozó és stressztűrő képessége, szorongóbbá válnak, ami magyarázhatja alkohollal kapcsolatos érzékenységüket. Ezt az eredményt a kutatók azzal is alátámasztották, hogy cukros vizet preferáló állatok amygdalájában csökkentették a GAT3 pumpa kifejeződését, ami elég volt ahhoz, hogy az alkoholnak ellenálló rágcsálók alkoholfüggővé váljanak.

A kutatók ezt követően alkoholista és nem alkoholfüggő személyek agyi mintáit is megvizsgálták postmortem, és egyetlen különbséget sikerült találniuk: az alkoholisták amygdalájában alacsony volt a GAT3 kifejeződése. Egyéb bizonyíték is alátámasztja az állatkísérletek emberre fordíthatóságát, teszi hozzá a jelenleg a svédországi Linköping University-n dolgozó Heilig: egy évtizede egy francia kardiológus önmagán kísérletezve kijelentette, hogy a GABA-felszabadulást gátló baclofen nevű szerrel meggyógyította alkoholizmusát, azonban ennek mechanizmusát nem sikerült megfejteni. Mindazonáltal, a baclofen alkoholizmus-ellenes hatását számos klinikai vizsgálatban tesztelték, és sokan használják is, azonban ma már azt is tudjuk, hogy használata hamar toleranciához vezet, és az emiatt növekvő dózisoknak akár halálhoz is vezető, súlyos mellékhatásai vannak (David Boels és munkatársai: Baclofen and Alcohol-Dependent Patients: A Real Risk of Severe Self-Poisoning; Basic and Clinical Pharmacology and Toxicology).

A benzodiazepinek szintén a GABA-szint módosítása révén fejtik ki a hatásukat, de ezek a szerek ugyanúgy addikciót váltanak ki, mint az alkohol, és ugyanolyan nagy abúzuspotenciállal rendelkeznek, mint a baclofen is. Heilig és munkatársainak eredménye viszont lehetővé teszi, hogy olyan molekulákat teszteljenek, amelyek a GABA-szintet más hatásmechanizmusokkal csökkentik, és mint a pszichiáter kifejti: több ilyen szer is fejlesztés alatt áll, sőt már meg is kezdődtek velük a vizsgálatok.