Mikrobiom kímélő antibiotikum

Dr. Kristen A. Muñoz (University of Illinois at Urbana-Champaign és munkatársai olyan gyógyszert tudtak kifejleszteni, amely a kórokozókat szelektív módon veszi célba, megkímélve ezzel a „jó baktériumokat”, és megőrizve a mikrobiom integritását. Jelen gyógyszer a a gasztroenteritisz, a húgyúti fertőzések, a tüdőgyulladás, a szepszis és a kolera okozóit, a Gram-negatív baktériumokat veszi célba, ami azért is nagy előrelépés, mert az ellenük bevethető antibiotikumok arzenálja régi, 1968 óta nem jelentek meg új, kifejezetten ezeket a baktériumokat célzó gyógyszerek. E baktériumok közül sokan rezisztenssé váltak egy vagy több antibiotikummal szemben, ami halálos következményekkel jár. Az ellenük alkalmazott antibiotikumok pedig kiirthatják a hasznos bélbaktériumokat is, lehetővé téve súlyos másodlagos fertőzések kialakulását.

A Nature-ben május 29-én megjelent tanulmányban a lolamicin nevű gyógyszer 130 antibiotikum-rezisztens Gram-negatív baktériumtörzset ütött ki vagy csökkentette szaporodóképességüket sejtkultúrákban. Egerek gyógyszerrezisztens véráramfertőzéseit és tüdőgyulladását is sikeresen kezelte, miközben megkímélte a bélmikrobiomjukat. A sértetlen mikrobiomú egerek ezután sikeresen leküzdötték a másodlagos Clostridioides difficile fertőzést (az opportunista és néha halálos fertőzések egyik vezető oka az amerikai egészségügyi intézményekben), miközben azok az egerek, akiket más, a mikrobiomjukat károsító antibiotikumokkal kezeltek, elpusztultak.

Hogyan működik?

A Gram-negatív baktériumokat két védőfal, azaz membrán veszi körül. A dolgozat szerzői olyan vegyületeket találtak, amelyek membránok közötti lipoproteineket szállító, egy egyedülálló Gram-negatív transzportrendszer, a „Lol-rendszer” működését. Az általuk konstruált lolamicint képes megállítani a Gram-negatív kórokozókat, miközben igen kevéssé befolyásolja a hasznos Gram-negatív baktériumokat és egyáltalán nem hat a Gram-pozitív baktériumokra. (A Gram-pozitív baktériumoknak nincs külső membránjuk, így nem rendelkeznek a Lol-rendszerrel, a Gram-negatív kórokozók és Gram-negatív komensális [haszn] bélbaktériumok Lol-rendszerei pedig meglehetősen eltérőek.

A vizsgálat jelentősége, hogy a lolamicinnal egy új célpontot sikerült eltalálni. Az 1968 óta bevezetett antibiotikumok ugyanis a meglévő antibiotikumok módosításai voltak, de ha kémiailag újak is voltak, ugyanazokra a bevált célpontokra irányultak. Sajnos a lolamicinnal szemben a baktériumok gyakran váltak rezisztenssé, a kutatók ezen probléma megoldásán dolgoznak.

Jelenleg más, új antibiotikumokkal is folynak a vizsgálatok, így pl. Dr.  Kim Lewis (Northeastern University, Boston) által felfedezett szerekkel. Ezek egyike, a darobaktin a Gram-negatív baktériumokat veszi célba anélkül, hogy a bélmikrobiomot befolyásolná. Egy másik, a teixobaktin a Gram-pozitív baktériumokat győzi le anélkül, hogy gyógyszerrezisztenciát okozna.

Egy ilyen gyógyszer piacra vitele több mint egy évtizedet vehet igénybe, pedig égető szükség van a a Gram-negatív baktériumok elleni szerekre. Ezek a baktériumok nem csak kettős membránnal védik magukat, hanem összetettebb rezisztencia-mechanizmusokkal is rendelkeznek, így olyan speciális pumpákkal, amelyek képesek eltávolítani az antibakteriális gyógyszereket a sejtből, mielőtt azok kifejthetnék hatásukat. Ennek eredményeképpen a gyógyszerrezisztens Gram-negatív baktériumok megnehezítik a súlyos fertőzések, például a szepszis és a tüdőgyulladás kezelését az egészségügyi intézményekben.

A gyógyszerrezisztens Klebsiella pneumoniae okozta véráramfertőzések halálozási aránya közel 40%-os. Az antibiotikumok által okozott mikrobiom-károsodás szintén igen gyakori és sokszor halálos, mivel a hasznos, védő bélbaktériumpopulációkat írtja ki, ami a C difficile fertőzések több mint felében jelentős szerepet játszik (csak az Egyesült Államokban évente 500 000 embert érintenek és 30 000 ember halálát okozzák).

Muñoz KA, Ulrich RJ et al: (2024). A Gram-negative-selective antibiotic that spares the gut microbiome. Nature, 1–8. https://doi.org/10.1038/s41586-024-07502-0