Nilotinib Parkinson-betegségben és demenciában

A Parkinson-betegség (PD, Parkinson’s disease) a második leggyakoribb neurodegeneratív betegség, mely számos motoros és nem-motoros tünettel társul. A betegség lefolyása során a dopamin- (DA) termelő neuronok száma csökken, és az agyban Lewy-testeknek nevezett fehérjekötegek jelennek meg. Egy most nyilvánosságra hozott vizsgálat azt jelzi, hogy a tirozinkináz-inhibitor nilotinib – melyet az Egyesült Államok élelmiszer- és gyógyszerfelügyeleti hatósága (FDA, Food and Drug Administration) a leukaemia kezelésére engedélyezett – helyreállíthatja az agy dopaminraktárait, ezen túlmenően csökkentheti a Lewy-testek képződésével társuló toxikus proteinek termelődését PD és demencia kapcsán.

A Georgetown University Medical Center kutatói egy kis fázis I vizsgálatot végeztek mindössze 12 beteg részvételével, melyben elsődlegesen arra keresték a választ, hogy a betegek mennyire tolerálják a szert. Az eredmények a klinikai kimenetelek és a motoros funkciók javulását tükrözik.

Ez az első vizsgálat, melyben előrehaladott PD-ben szenvedő betegeket tirozinkináz-inhibitorral kezeltek. A kis dózisú nilotinib viszonylag biztonságosnak mutatkozik előrehaladott PD-ben vagy Lewy-testek jelenlétével kísért demenciában (DLB, dementia with Lewy bodies) szenvedő betegek kis csoportjában, de természetesen e fázis I. vizsgálatot követően a későbbi klinikai vizsgálatok feladata lesz a megfelelő terápiás dózisok meghatározása, illetve a nilotinib hatásának felmérése nagyobb, véletlen besorolásos, kettős vak, placebokontrollos elrendezés szerint.

PD- és DLB-betegeknél zavart szenvedhet a szükségtelen vagy káros anyagok  eltávolítása a sejtek belsejéből történő eltávolítását szolgáló autofágia. A nilotinib egy Abelson tirozinkináz-inhibitor (Abl-TKI), amely az autofágia indukálásával veszi fel a harcot a tumorsejtekkel szemben. A szerzők korábban azt találták, hogy ez a szer képes átjutni a vér-agy gáton, majd lebontja az elsősorban alfa-szinukleinből álló fehérjekötegeket.

A késői stádiumú PD-ben vagy DLB-ben szenvedő betegeket (n=20) két csoportba randomizálták: az egyik csoportban 150 mg-os, a másik csoportban 300 mg-os napi dózisban alkalmazták a nilotinibet, mely jóval kisebb dózis, mint a leukaemia terápiájában használt napi 600−800 mg-os adagok. A szoros és alapos monitorozás részét képezték a fizikális és neurológiai vizsgálatok, az EKG-vizsgálat és a részletes laboratóriumi tesztek. A vizsgálatba való belépéskor, majd 8 és 24 hét elteltével vér- és liquormintát vettek. A nilotinib felvételét különböző időpontokban mérték a gyógyszer bevitelét követően, és egy sor, a PD-hez és a neurodegenerációhoz társuló biomarkert is meghatároztak. A  motoros tünetek alakulását a Unified Parkinson Disease Rating Scale (UPDRS) alapján követték nyomon. Minden résztvevőnél javulás mutatkozott a 24. hétre, mely hatás a 36. héten esedékes kontrollvizsgálat idejére a visszájára fordult a kezelés befejezése után.

„A gyógyszeres kezelés mellett a motoros és kognitív funkciók progresszív javulása észlelhető, noha közben a parkinsonos és LDB-betegeknél csökkentették a dopaminpótló terápiákat – írja a közlemény első szerzője, dr. Fernandp Pagan, a Translational Neurotherapeutics Program és a Movement Disorders Program igazgatója (MedStar Georgetown University Hospital).

A biomarkerekkel kapcsolatban a következő megfigyeléseket tették:

• A dopaminmetabolit homovanilinsav mennyisége megkétszereződött, még azokban az esetekben is, amikor a dopaminneuronok többsége elpusztult. A résztvevők legtöbbje elhagyhatta a dopaminpótló terápiát vagy legalábbis csökkenthette annak dózisát.
• A PD-hez társuló oxidatív stressz markerének, a DJ-1-nek a szintje (ami a dopamintermelő neuronok pusztulásának indikátora) több mint 50 százalékkal csökkent a nilotinibkezelés nyomán.
• A sejthalál markereinek (NSE, S 100B és tau) szintje szignifikánsan csökkent a liquorban, ami a neuronpusztulás csökkenésére utal.

„Reményeink szerint sikerül tisztáznunk a nilotinib terápiás előnyeit nagyobb, jól kontrollált vizsgálatok keretében is. Ez egy nagyon ígéretes kezdet – foglalja össze az eredményeket a vizsgálat vezetője, dr. Charbel Moussa. − Amennyiben a mostani adatok a jövőbeni kutatásokban is bizonyítást nyernek, a nilotinib válhat a legfontosabb szerré a parkinsonismus kezelésében azóta, hogy a levodopa csaknem fél évszázaddal ezelőtt bekerült a terápiás eszköztárba. Ha a nilotinib kognitív funkciókra gyakorolt hatását is sikerül validálni nagyobb és placebokontrollos vizsgálatokban, az pedig nagy változást hozhat a jelenleg még nem gyógyítható DLB, illetve más típusú demenciák terápiájában.”