Orális adagolású készítmény mielodiszpláziás szindrómákban
Az ASCERTAIN fázis III vizsgálatban jó eredményeket mutatott a cedazuridin és a decitabin fix dózisú kombinációja mielodiszpláziás szindrómák és krónikus monocitás leukémia kezelésében.
Az Astex Pharmaceuticals Inc. és az Otsuka Pharmaceutical Co. Ltd. június 6-án hozta nyilvánosságra az ASCERTAIN fázis III klinikai vizsgálat néhány fontosabb eredményét. Ebben a vizsgálatban cedazuridin és decitabin fix dózisú, orálisan adagolt kombinációjának (ASTX727) hatásosságát és biztonságosságát hasonlították össze intravénásan alkalmazott decitabinéval mielodiszpláziás szindrómák (MDS) és krónikus monocitás leukémia (CMML) közepes és magas kockázatával jellemezhető felnőtt betegekben. A vizsgálat teljesítette az elsődleges végpontot, amely az orálisan adagolt cedazuridin-decitabin kombináció egyenértékűségének igazolása volt az intravénásan adagolt, már engedéllyel rendelkező decitabinéval. A vizsgálat során tapasztalt biztonságosság és klinikai aktivitás hasonló volt a korábbi fázis I/II vizsgálatban tapasztaltakkal. A vizsgálat teljes adatait egy későbbi tudományos konferencián fogja nyilvánosságra hozni az Otsuka Pharmaceutical Co. Ltd, az Astex pedig 2019 végén tervezi beadni az FDA-nek a gyógyszer-engedélyezési kérelmet. Az Astex egy innovatív gyógyszerfejlesztő és -gyártó vállalat, mely különösen az onkológiai szerekre és a központi idegrendszer betegségeinek kezelésére szolgáló hatóanyagokra összpontosít. A tokiói székhelyű Otsuka Pharmaceutical Co. Ltd. 2013 októberében felvásárolta az Astexet, melynek fejlesztési portfóliójában (pipeline) számos ígéretes hatóanyag található, ezeken általában nagy gyógyszeripari vállalatokkal közösen dolgoznak a kutatóik. Az ASCERTAIN vizsgálat jelentősége, hogy a fix dózisú kombináció szájon át történő adagolásával kiváltható a betegek számára igen kényelmetlen, havonta öt teljes napon át folytatott kórházi intravénás gyógyszeradagolás.
A hatóanyagról (cedazuridin)
Az ASTX727 egy új, orálisan adagolható hatóanyagkombináció, melynek egyik összetevője a cedazuridin nevű citidin-deaminázgátló, a másik pedig a rákellenes hatású DNS-hipometiláló decitabin. A citidin-deamináz bélben és májban történő gátlásával az ASTX727 lehetővé teszi a decitabin szájon át történő adagolását úgy, hogy a decitabin expozíciója ekvivalens lesz az 5 napos időszakon keresztül végzett folyamatos intravénás alkalmazással.
Az ASCERTAIN vizsgálatról
Az ASCERTAIN (NCT03306264) egy fázis III randomizált, nyílt elrendezésű crossover, azaz keresztezett (a belső kontrollos és a parallel kontrollos vizsgálatok keveréke) vizsgálat, melyben a betegeket 1:1 arányban randomizálták a következő karokra: az egyik karon a betegek 5 napon keresztül naponta kapták az ASTY727 vizsgálati szert az első 28 napos ciklusban, majd a következő ciklusban intravénás adagolással kaptak decitabint, a másik karon pedig fordítva, először intravénás decitabint, majd ASTX727-et kaptak. Az első két ciklust követően a betegek minden 28 napos ciklusban ASTX727-et kaptak a betegség progressziójáig, elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig, vagy a beteg vizsgálatból történő önkéntes kilépéséig. Az elsődleges végpont annak igazolása volt, hogy az 5 napos kezelést követő görbe alatti decitabin expozíció (AUC, area under curve) ekvivalensnek tekinthető-e az ASTX727 kombináció és az intravénás adagolás esetében. A másodlagos végpontok között a biztonságossági értékelések, farmakodinamikai mérések, szekunder farmakokinetikai paraméterek, a klinikai válaszarány, a vörösvérsejt-transzfúzió independencia, leukémiamentes túlélés és teljes túlélés (OS, overall survival) szerepeltek. A vizsgálatot 138 beteg bevonásával, az Egyesült Államok és Kanada 46 vizsgálóhelyén végezték.
A mielodiszpláziás szindrómáról (MDS) és a krónikus mielomonocitás leukémiáról (CMML)
A mielodiszpláziás szindróma (MDS) olyan betegségek gyűjtőneve, melyekben valamilyen okból nem képződik elegendő egészséges vörösvérsejt a szervezetben. Az MDS leginkább az idősek betegsége, hiszen a legtöbb beteg 65 éven felüli, de előfordulhat fiatalabb korban is. Az Egyesült Államokban évente 10 ezer új esetet diagnosztizálnak, a betegek számát 170 ezerre becsülik, de a kezdeti tünetmentesség miatt a betegségcsoport aluldiagnosztizált. A mielodiszpláziás szindrómákban szenvedő betegeknek éretlen és/vagy rendellenes vérsejtjei vannak. Ezek a vérsejtek ahelyett, hogy megfelelően fejlődnének, elpusztulnak még a csontvelőben, vagy közvetlen azután, hogy a véráramba kerültek. Egy idő után az éretlen, és rendellenes vérsejtek száma meghaladja az egészséges vérsejtek számát, mely olyan problémákhoz vezethet, mint például a vérszegénység, fertőzések és gyakori vérzések. A mielodiszpláziás szindrómákat kialakulásuk oka szerint két csoportba osztják:
- Ismeretlen okból kialakuló (de novo) mielodiszpláziás szindrómák esetén nem lehet megállapítani a betegség okát. Ezek általában könnyebben kezelhetőek, mint az ismert ok miatt kialakuló mielodiszpláziás szindrómák.
- Vegyszerek és sugárzás okozta mielodiszpláziás szindrómák közé soroljuk azokat az állapotokat, melyek rákellenes kezelésekre (kemoterápia, sugárkezelés) adott válaszként, vagy vegyszerekkel történő tartós érintkezés következtében (pl. egyes foglalkozások, mint a festő vagy szénbányász) alakulnak ki. Ezeknek a kezelése jellemzően nehezebb.
A mielodiszpláziás szindróma a betegség korai szakaszában ritkán okoz tüneteket. A későbbiekben jelentkező panaszokat az határozza meg, hogy mely vérsejtek képződése szenved zavart és milyen mértékben. Alapvetően a csontvelőben képződő vérsejtek (vörös- és fehérvérsejtek és vérlemezkék) nem érnek be megfelelően, így ahelyett, hogy a vérbe kerülnének, felgyülemlenek a csontvelőben, amely elégtelen vérsejt szintet (citopéniát) eredményez a szervezetben. A citopénia három válfaja az anaemia (amikor a vörösvérsejtek száma alacsony), a neutropénia (amikor a fehérvérsejtek száma alacsony) és a trombocitopénia (amikor a vérlemezkék száma alacsony). A betegek egyharmadánál az MDS akut mieloid leukémiává (AML) alakul.
Az AML egy heterogén, agresszív betegségcsoport, melyre a mieloid sejtek differenciációjának különböző szintű gátlása és kontrollálatlan proliferáció jellemző. A csecsemőkori AML incidenciája 1,5/100.000, mely 1–4 év között 0,9/100.000-re csökken, az 5–9 éves korosztályban kissé emelkedik, itt az incidencia 1,4/100.000. Ezt követően felnőttkorban fokozatosan emelkedik, 65 év felett az incidencia 16,2/100.000. Az esetek nagy része de novo alakul ki, míg 20-25%-ban más mieloid betegség transzformációja során fordul elő. A szekunder AML közel fele mielodiszpláziás szindróma (MDS), mintegy 27%-a mieloproliferatív daganat (MPN) transzformációja kapcsán lép fel, míg a maradék 24% terápiához társult szekunder AML. A 2008-as WHO-beosztás visszatérő genetikai abnormalitásokkal társuló, diszpláziás vonásokkal társuló, illetve terápia asszociált, valamint máshogy nem osztályozható kategóriákat különít el. Ez utóbbi kategóriában a sejtek differenciáltsági foka és iránya alapján határozzák meg altípusát (megfelel a French–American–British (FAB) klasszifikációnak).
Az esetek többségét a krónikus fázisban diagnosztizálják, az összes beteg kb. fele pedig teljesen tünetmentes a diagnózis felállításakor és más okból végzett vérvétel kapcsán derül ki a betegsége. A leggyakoribb panaszok ebben a stádiumban a vérszegénységből adódó fáradtság és gyengeség mellett az étvágytalanság, fogyás. Gyakori jel a lép megnagyobbodása (szplenomegália), mely esetenként a has bal felső régiójára lokalizálódó fájdalommal járhat. Ritkán a máj is megnagyobbodik, azonban CML-ben a nyirokcsomók duzzanata nem szokott előfordulni. A fehérvérsejtszám a vérben emelkedett, ami a vér viszkozitásának növekedését okozhatja. Véralvadási zavarok is előfordulhatnak, a fokozott vérzékenység hátterében a trombociták csökkent működése, diszfunkciója állhat. A krónikus fázisban emelkedett lehet a vérlemezkék száma, ami a vér viszkozitás fokozódása mellett növeli a vénás trombózisok kialakulásának valószínűségét. Az akcelerált fázisra a fenti tünetek súlyosbodása mellett új tünetként láz, éjszakai izzadás, csontfájdalmak és a súlyosbodó immunhiány következtében jelentkező ismétlődő fertőzések jellemzőek, míg a blasztos krízis tüneteit tekintve megegyezik az akut mieloid leukémiáknál tapasztaltakkal. A CMML incidenciája az Egyesült Államokban körülbelül évi 1100, Magyarországon 100-150 újonnan diagnosztizált eset, a betegek 15-30%-ánál a betegség akut mieloid leukémiává progrediál. A decitabin és azacitidin DNS-hipometiláló hatóanyagok hatásos kezelésnek tekinthetők az MDS és CMML magasabb kockázatának kitett betegeknél. Ezeket a készítményeket intravénásan, esetenként nagy adagú szubkután injekció formájában adagolják.
Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:
Study of ASTX727 vs IV Decitabine in MDS and CMML
Az akut mieloid leukémia genetikai és patológiai sajátosságai
A krónikus myeloid leukaemia korszerű diagnosztikája és kezelése
