Pozitív CHMP vélemény az Ultomirisra
Az Európai Gyógyszerügynökség emberi felhasználásra szánt gyógyszerekkel foglalkozó bizottsága (CHMP) pozitívan véleményezte a nocturnalis haemoglobinuria kezelésére szolgáló Ultomiris (ravulizumab-cxvz) készítményt.
Az Európai Gyógyszerügynökség emberi felhasználásra szánt gyógyszerekkel foglalkozó bizottsága (CHMP) április 26-án pozitív véleményt fogalmazott meg a felnőtt betegek paroxysmalis nocturnalis haemoglobinuriájának (PNH) kezelésére szolgáló Ultomiris (hatóanyag: ravulizumab-cxvz, gyógyszerforma: 300 mg-os injekcióhoz való oldat, koncentrátum) készítménnyel szemben (kérelmező: Alexion Europe SAS). Az Ultomirist az Egyesült Államokban az FDA 2018. december 21-én már engedélyezte elsőbbségi értékelési eljárás (priority review) keretében, ilyenkor a standard eljárásnál szokásos 10 hónappal szemben 6 hónapon belül hoz döntést a hatóság, valamint megkapta a ritka betegségek gyógyszere (orphan medicine) minősítést is. Az Európai Unióban a ravulizumab 2016 május 30-án kapott ritka betegségek gyógyszere minősítést.
A ravulizumabról
Az Ultomiris hatóanyaga, a ravulizumab (ATC kód: L04AA43) egy szelektív immunszuppresszáns monoklonális antitest, mely a szert kifejlesztő és gyártó Alexion Pharmaceuticals szerint a már 46 országban, köztük az Európai Unió területén is (Soliris néven) engedélyezett ekulizumab újabb generációs változatának tekinthető (az ekulizumab fejlesztője és gyártója szintén az Alexion Pharmaceuticals). Az új készítmény legfőbb előnye a ritkább adagolás: míg a PNH-ban szenvedő ekulizumabbal kezelt betegeknek meglehetősen szigorúan kellett megszerveznie mindennapjait a kétheti infúziós gyógyszeradagolásra tekintettel, a ravulizumab hosszabb hatástartama miatt csak évi 6-7 kezelés szükséges. A paroxysmalis nocturnalis haemoglobinuria (PNH) és az atípusos hemolitikus urémiás szindróma (aHUS) kezelésére alkalmazott ekulizumab egy terminális komplement inhibitor, amely nagy affinitással, specifikusan kötődik a C5 komplementfehérjéhez, ezáltal meggátolja, hogy az C5a és C5b egységekre hasadjon, és megakadályozza a C5b-9 terminális komplement komplex kialakulását. Az ekulizumab megőrzi a komplementaktiváció korai komponenseit, amelyek nélkülözhetetlenek a mikroorganizmusok opszonizációjához és az immunkomplexek kiürüléséhez. PNH-ban szenvedő betegeknél a kezelés a kontrollálatlan terminális komplementaktivációt, valamint a következményes komplementmediált intravascularis haemolysist gátolja. A PNH-ban szenvedő legtöbb betegnél az ekulizumab körülbelül 35 mikrogram/ml-es szérumkoncentrációja elegendő a terminális komplement által mediált intravascularis hemolízis gyakorlatilag teljes gátlásához. PNH-ban a Soliris krónikus alkalmazása a komplementmediált haemolyticus aktivitás gyors és tartós csökkenését eredményezte. Az aHUS-ban szenvedő betegeknél a kezelés gátolja a kontrollálatlan terminális komplementaktivációt, valamint a következményes komplementmediált thromboticus microangiopathiát. A kezelt betegek mindegyikénél gyorsan és tartósan csökkent a terminális komplementaktivitás, amikor az ajánlottaknak megfelelően alkalmazták a gyógyszert. Körülbelül 50-100 mikrogramm/ml-es ekulizumab szérumkoncentráció minden aHUS-ban szenvedő beteg esetében elegendő a terminális komplementaktivitás gyakorlatilag teljes gátlásához. A Soliris aHUS-ban történő krónikus alkalmazása a komplementmediált thromboticus microangiopathia gyors és tartós csökkenését eredményezte.
Klinikai vizsgálatok, mellékhatások
A ravulizumab hatásosságának és biztonságosságának értékelésére két nyílt elrendezésű, randomizált, aktív kontrollos, „nem rosszabb, mint” (non-inferiority: ekulizumab) fázis III. vizsgálatot végeztek (ALXN1210-PNH-301 (NCT02946463) és ALXN1210-PNH-302 (NCT03056040) 441 bevonásával, több mint 600 betegév elemzésével. Mindkét vizsgálatban a betegeket ravulizumab-cwvz-re illetve ekulizumabra randomizálták. A 11 elsődleges végpont között például a transzfúzió-elkerülés és az LDH-szint normalizálódása, százalékos változása a kiindulástól a 183. napig szerepeltek. A ravulizumab-cwvz mindkét vizsgálatban az összes végpont tekintetében pozitív eredményt hozott, azaz nem bizonyult rosszabbnak az ekulizumabnál, illetve előnyként mutatkozott, hogy mivel a ravulizumab-cwvz nem bomlik le a lizoszómában, ezért hosszabb felezési idővel rendelkezik – ezért az Ultomirist csak 7-8 hetente kell adagolni, míg a Solirist még 14±2 naponta kellett.
Az Ultomiris klinikai vizsgálatokban történt alkalmazása során a leggyakoribb, azaz a betegek legalább 10%-ánál jelentkező mellékhatások a felsőlégúti fertőzések és a fejfájás voltak. Ezen felül a készítmény fekete keretes figyelmeztetést tartalmaz, mivel egyes Ultomirisszel kezelt betegeknél életveszélyes meningococcus fertőzés lépett fel. A szer alkalmazása növeli a beteg érzékenységét a súlyos meningococcus jellegű fertőzésekre (septicaemia és/vagy meningitis), ezért az ajánlásokban a kezelés előtti vakcinálás is szerepel, valamint az ellenjavallatoknál feltüntetésre került a Neisseria meningitidis fertőzés.
A paroxismalis nocturnalis haemoglubinuriáról
A paroxismalis nocturnalis haemoglobinuria (PNH) vagy Marchiafava-Micheli szindróma a haemopoeticus őssejtek PIG-A (phosphatidylinositol N-acetylglucosaminyl) mutációjának következménye, időszakosan jelentkező éjszakai vérfestékvizeléssel jár. Ritka (100 ezer emberből kevesebb, mint 2-őt érintő), krónikus, változatos lefolyású betegség, mely elsősorban 30-50 év közötti felnőtteknél lép fel, de ismertek gyermekkori és időskori esetek is. Becslések szerint az Egyesült Államokban jelenleg 4700 beteg szenved PNH-ban. A mutáció következtében a PNH-s klónhoz tartozó sejtekről hiányzik a „foszfoinozitolhorgony”, és következésképpen valamennyi olyan membránfehérje, amelyet normálsejteken a horgony rögzít a membránhoz. Számos ilyen fehérje van, ezek közül a patogenezis szempontjából a komplementrendszer CD55 és CD59 fehérjéinek a hiányát tartják legfontosabbnak. A CD55 (DAF, decay accelerating factor) a komplementrendszer fontos inhibitora, gátolja a C3/C5 konvertázokat és ezáltal a C3a/C5a lerakódását a sejtmembránba. A CD59 is a komplementrendszer inhibitora, a membrane-attack complex (MAC) kialakulását közvetlenül gátolja. E két fehérje hiánya a PNH-s klón vörösvértestjeinek membránjában e sejteket a komplementrendszerrel szemben sebezhetővé teszi – ez a mechanizmusa a PNH-ban észlelhető intravascularis hemolízisnek. A szabad hemoglobin egy jó része a vesén keresztül haemosiderinuria formájában elvész, ezért e betegek gyakran vashiányossá válnak. A komplementindukált sejtszétesés során, amely a fehérvérsejteket és thrombocytákat is érinti, nagy mennyiségű tromboplasztin szabadul fel. Ez felelős e betegek súlyos thrombosishajlamáért. Végül a csontvelői működés károsodása – ennek mechanizmusát ismerjük a legkevésbé – pancytopeniához, csontvelő-elégtelenséghez vezethet. A PNH felismerésének nehézségét az adja, hogy a fent említett tünetek (intravascularis Coombs-negatív anaemia, vashiány, thromboticus események és csontvelő-elégtelenség) külön-külön vagy változatos kombinációkban jelentkezhetnek. Régen a diagnózis laboratóriumi felállítása sem volt könnyű, e tünetek laboratóriumi megjelenését kellett megragadni (emelkedett LDH- és indirektbilirubin-, csökkent haptoglobinszint, haemosiderinuria, Coombs-reakció negativitása, sucrose lysis test stb.), de a flowcitometria elterjedése óta ez a nehézség megszűnt, mert e módszerrel a sejteken a foszfoinozitolhorgony által kötött membránfehérjék hiánya közvetlenül vizsgálható. Az ekulizumab kezelés a szerzett mutáció révén kialakult betegséget nem gyógyítja meg, hanem kezeli, az ekulizumab kezelés élethossziglan adandó, felfüggesztése esetén „rebound effektusról”, súlyos szövődményekről is beszámoltak, a betegség egyetlen valóban kuratív terápiája az allogén őssejt-transzplantáció.
Piaci helyzet, konkurens készítmények
Az ekulizumabbal végzett tartós kezelés igen drága (az Egyesült Államokban alkalmanként 18 ezer dollár, ami éves szinten 500 ezer dollár, azaz 140 millió forint körüli összeg, 2017-ben ez volt az USA-ban a piacon elérhető legdrágább kezelés). Az Alexion az Ultomiris éves költségét előzetesen 10%-kal alacsonyabbra, 458 ezer dollárra lőtte be a PNH-ban történő alkalmazás esetén, de lehetséges, hogy hamarosan további árcsökkentésre kényszerül, mert egyrészt a Soliris szabadalmai az USA-ban és Európában 2021-ben lejárnak, másrészt hamarosan új készítményeikkel feltűnhetnek a versenytársak is. Az Amgen az Actavis-szal együttműködésben fejleszti az ABP 959 ekulizumab biohasonló szerét, és hasonló készítmény szerepel a Roche (SKY59/RO711268), a Novartis (LFG316) és az Akari (Coversin) fejlesztési portfóliójában (pipeline). A nagyobb vállalatokon kívül a Regeneron (Pozelimab) és az Apellis Pharmaceuticals is fejleszt hasonló készítményeket, az Epirus Biopharmaceuticals pedig jövőre kívánja benyújtani az FDA-engedélykérelemet BOW080 kódnevű vizsgálati készítményére.
Az emberi felhasználásra szánt gyógyszerek bizottsága (CHMP) által az áprilisi ülésen adott pozitív vélemény a forgalmazási engedély kiadásának érdekében lefolytatott eljárás egyik legfontosabb állomása. A CHMP állásfoglalása most az Európai Bizottság elé kerül, és az intézmény dönt az uniós forgalomba hozatali engedély kiadásáról a CHMP pozitív véleményének kiadásától számított körülbelül 60 napon belül. A termék alkalmazásával kapcsolatos részletes információkat az alkalmazási előirat (SmPC, Summary of Product Characteristics) tartalmazza majd, mely az Európai Unió összes hivatalos nyelvén elérhető lesz, amint az Európai Bizottság kiadja a forgalomba hozatali engedélyt. A forgalomba hozatali engedély kiadását követően az egyes uniós országok tagállami szinten döntenek majd a készítmény áráról és támogatásáról, figyelembe véve a gyógyszernek az adott ország nemzeti egészségügyi rendszerében betöltött várható szerepét, felhasználását.
Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:
CHMP summary of positive opinion for Ultomiris
Paroxysmalis nocturnalis haemoglobinuriával szövődött várandósság ritka esete
