Rákellenes gyógyszert termelő CAR-T sejtek a láthatáron
Amerikai kutatók olyan módosított CAR-T sejteket állítottak elő, amelyek nem csak hogy megtalálják a tumorokat, de a helyszínen aktiválják a megfelelő gyógyszert.
- A CAR-T-kezelések a hemato-onkológiában
- Az immunterápia helye az onkológiában
- Fázis I-es klinikai vizsgálatok metaanalízise a CD19 kiméra antigénreceptorral módosított T-sejtek hatékonyságáról B-sejtes malignómákban
- CD19 kiméra antigénreceptor T-sejtek a krónikus limfocitás leukaemia és az akut limfoblasztos leukaemia kezelésében
A kiméra receptor asszociált T-sejteket (CAR-T) használó immunterápiák a betegek saját genetikailag módosított immunsejtjeit vetik be a rák elleni küzdelembe. Ezek a kezelések forradalmasították az onkológiai ellátást, különös tekintettel egyes hematológiai eredetű ráktípusokra. A Memorial Sloan Kettering Center Sloan Kettering Intézetének (SKI) kutatói azonban most olyan CAR-T sejteket fejlesztettek ki, amelyek valami olyanra képesek, amire elődeik nem: gyógyszert állítanak elő.
A standard CAR-T sejteket laboratóriumban módosítják úgy, hogy a beteg szervezetébe visszajuttatva specifikus markereket ismerjenek fel a ráksejtek felszínén, vagyis „élő gyógyszerként” működjenek. A vérrákos rendellenességek gyógyításában a CAR-T sejtek hasznosnak bizonyultak, mégis számos hiányosságuk van. Az egyik ilyen, hogy csak azokat a rákos sejteket képesek elölni, amelyek hordozzák azt a markert, amelynek felismerésére létrehozták őket. Viszont egyáltalán nem szokatlan, hogy a ráksejtek egy idő után többé már nem állítják elő ezt a markert, így képesek kibújni a marker-elleni kezelés alól. A másik gond pedig, hogy a CAR-T sejtek egy idő után „kimerülnek”, és a rákos sejtek maguk is képesek korlátozni őket. És végül többek között pont azért működnek jól pont a vérrákok bizonyos típusai ellen, mert képesek elérni ezeket a daganatos sejteket, de a tüdőben vagy az emlőkben elhelyezkedő sűrű, szolid tumorok ellen nem hatásosak.
Ezen akadályok leküzdése érdekében az SKI kutatói a CAR-T sejtek egy eddig teljesen új típusát hozták létre: ezek a sejtek „mikrogyógyszertárakként” működnek. Képesek arra, hogy toxikus gyógyszerszállítmányt juttassanak közvetlenül a tumorba, és elöljék mind a markert hordozó ráksejteket, mind pedig a környező, de a markert nem hordozó ráksejteket. Mi több, ezek a sejtek még akkor is tovább termelik a gyógyszert, amikor már kimerültek, és a rák nem képes elnyomni, gátolni a hatóanyagot.
„Ezeket a sejteket SEAKER sejteknek neveztük el” – nyilatkozta David A. Scheinberg, az SKI Molekuláris Farmakológiai Programjának vezetője. „A SEAKER a Szintetikus Enzimmel ellátott Killer sejtek (Synthetic Enzyme-Armed Killer) akronímája. Ezek a sejtek egyesítik az immunsejtek célpont-felkutató képességét és a kettős hatás érdekében lokálisan képesek potens rákellenes gyógyszer termelésére is.”
A rákellenes hatású AMS molekulát Derek Tan fedezte fel korábban, miközben antibiotikumok fejlesztésével foglalkozott. A molekula olyan erős hatású, hogy közvetlenül nem fecskendezhető állatok véráramába, viszont ha helyben, csak a tumor területén termelődik, egér modellszervezetekben hatásosnak bizonyult ráksejtek elölésében. Ezt a technológiát emberekben egyelőre nem próbálták ki.
Az az ötlet, hogy a CAR-T sejteket gyógyszerek, hatóanyagok célba juttatására használják fel, egyáltalán nem új. Több kutatócsoport is kimutatta, az is lehetséges, hogy immunfehérjéket, például antitesteket vagy citokineket termeljenek. Az az elgondolás viszont, hogy CAR-T sejtek kis molekulás gyógyszert állítsanak elő, komplikáltabb feladat, mivel az emberi sejtek normál esetben ilyenre nem képesek.
Ezért az SKI egy meglehetősen trükkös módszert alkalmazott: a rákellenes hatóanyagot összekapcsolták egy olyan másik anyaggal, ami képes maszkolni funkcióját. Majd genetikai módosítással úgy alakították át a T-sejtet, hogy egy olyan hasító enzimet állítson elő, amely leválasztja a maszkoló molekulát a hatóanyagról. „Az emberi sejtek igen jók enzimek előállításában, így a CAR-T sejtek is hatékonyan képesek ezeket termelni. Ráadásul amikor egy gyógyszer inaktív változata (prodrug) kerül a véráramba, a keringéssel a test számos pontjára eljut. A CAR-T sejtek által termelt enzim ollóként működve a prodrug aktív részét a tumor helyén vágja le.”
A kutatók a SEAKER sejteket in vitro Petri-csészében és in vivo egér modellszervezetekben is kipróbálták, és a ráksejtek elpusztítása során mindkét esetben jobban teljesítettek, mint a hagyományos CAR-T sejtek. Az SKI csapata több különböző vizsgálat során arra is rámutatott, hogy a SEAKER sejtek több különböző prodruggal és több eltérő hasító enzimmel is használhatók, ezért nem is a SEAKER-sejtek, hanem a SEAKER platform névvel utalnak inkább a technológiára.
A biztató kísérleti eredmények miatt egy CoImmune nevű cég már meg is vásárolta a licenszet a Memorial Sloan Kettering-től, hogy humán vizsgálatokban is tesztelhesse a technológiát, és a kutatókkal közösen dolgoznak új kezelések kifejlesztésén.
Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:
Scientists retool CAR T cells to serve as 'micropharmacies' for cancer drugs
Engineering CAR-T cells to activate small-molecule drugs in situ – Nature Chemical Biology
CAR-T SEAKER Cells Activate Small Molecule Drugs at Tumor Site
