RNS alapú terápia hasnyálmirigyrák kezelésében

A hasnyálmirigy duktális adenokarcinómája (PDAC) a hasnyálmirigy-daganatok leggyakoribb és egyben legrosszabb prognózisú formája. A terápiás kutatások középpontjában rendszerint a KRAS nevű, gyakran mutálódó onkogén áll, ám a KRAS-mutációt hordozó tumorok sok esetben ellenállónak bizonyulnak a célzott kezelésekkel szemben. Emiatt egyre nagyobb figyelem irányul azokra a kombinációs terápiákra, amelyek alternatív molekuláris célpontok együttes gátlásával képesek lehetnek áttörni ezt a rezisztenciát.

A Cold Spring Harbor Laboratory kutatócsoportja Adrian Krainer professzor vezetésével, 2023-ban írta le először, hogy az SRSF1 fehérje (Ser/Arg-rich splicing factor 1) miként indítja be a PDAC tumorok fejlődését. A vizsgálati adatok újbóli elemzése során Alexander Kral és munkatársai arra jutottak, hogy az SRSF1 nem önmagában fejti ki hatását. A fehérje egy olyan, három kulcskomponensből álló szabályozó kör része, amely meghatározó szerepet játszik a PDAC agresszív progressziójában.

A kutatók feltételezték, hogy az SRSF1 szintjének emelkedése olyan molekuláris változásokat indít el, amelyek hozzájárulnak a tumor gyorsabb növekedéséhez. A Molecular Cell folyóiratban közölt vizsgálatok során az Aurora kináz A (AURKA) nevű molekula került a figyelem középpontjába, amelyről kiderült, hogy az SRSF1 mellett egy másik fontos onkogénnel, a MYC-vel (myelocytomatosis oncogene) együtt egy összetett szabályozó hálózat része. Ebben a körben az SRSF1 az AURKA alternatív splicingját irányítja, ami fokozott AURKA-képződéshez vezet. Az AURKA stabilizálja és védi a MYC fehérjét, a MYC pedig visszacsatolással tovább növeli az SRSF1 mennyiségét, így fenntartva az önmagát erősítő onkogén hurkot. (A splicing az a folyamat, amikor a transzkripció során az mRNS-be átíródott nem-kódoló szakaszok, az intronok kivágásra kerülnek, hogy a fehérjék képződésének helyére, a riboszómára már csak a kódoló szekvencia jusson el. Az alternatív splicing az exon-intron határok módosításával lehetővé teszi, hogy egy gén több különböző fehérjét is képes legyen kódolni).

A Krainer-laboratórium tizenkét antiszensz oligonukleotid (ASO) jelöltet fejlesztett ki a kör megszakítására. Közülük az ASO-A bizonyult a leghatékonyabbnak: teljesen megszakította az SRSF1–AURKA–MYC tengely aktivitását, ami a tumor növekedésének lassulását és a daganatsejtek pusztulását eredményezte. A kutatók szerint korábban csak töredékes ismeretekkel rendelkeztünk erről a szabályozó mechanizmusról, és az AURKA alternatív splicingjának feltárása tette lehetővé, hogy célzottan beavatkozzanak a folyamatba.

A labor egy olyan ASO-t fejlesztett ki, amely képes módosítani az AURKA splicingját. Megjegyzendő, hogy az antiszensz oligonukleotidok területén a kutatócsoport jelentős tapasztalatokkal rendelkezik, hiszen korábban ők alkották meg a Spinraza nevű készítményt, amely az első FDA által engedélyezett terápia lett a gerincvelői izomsorvadás (SMA) kezelésére (Magyarországon először a 18 év alatti betegeknél vált alkalmazhatóvá a készítmény, majd 2021-től már a felnőtt betegek kezelése is megkezdődhetett). A kutatók reményei szerint az új ASO képes lehet gátolni az AURKA kóros splicingját, és a vizsgálatok azt mutatták, hogy a PDAC esetében nem csupán részleges gátlásról van szó: az ASO alkalmazásának hatására teljes egészében összeomlott az onkogén szabályozó körfolyamat, azaz csökkent a daganatsejtek életképessége, és beindult az apoptózis folyamata.

A kutatócsoport úgy fogalmazott, hogy ez a megközelítés három onkogént semlegesít egyszerre, hiszen az AURKA splicingjának célzása az SRSF1 és a MYC szintjének csökkenését is magával hozza. Bár a klinikai alkalmazás még távolinak tűnik, a labor jelenleg az ASO továbbfejlesztésén dolgozik. Krainer hangsúlyozta, hogy minden jelentős terápiás áttörés alapkutatásokból indul ki – ahogyan ez történt a Spinraza esetében is, amely mára világszerte több ezer beteg életét változtatta meg. A kutatók reményei szerint a mostani kedvező eredmények egy új, életmentő daganatellenes kezelés alapjait teremthetik meg.

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

Short-circuiting pancreatic cancer: A potential RNA therapy

Splice-switching ASOs targeting the AURKA 5′ UTR collapse an SRSF1-AURKA-MYC oncogenic circuit in pancreatic cancer

Irodalmi hivatkozás:

Alexander J. Kral et al, Splice-switching ASOs targeting the AURKA 5′ UTR collapse an SRSF1-AURKA-MYC oncogenic circuit in pancreatic cancer, Molecular Cell (2025). DOI: 10.1016/j.molcel.2025.12.004