Új elgondolású készítmény áttétes Merkel-sejtes bőrrákban
Fázis Ib/II klinikai vizsgálati eredmények szerint a kavrotolimod vizsgálati hatóanyag teljes választ mutatott metasztatikus Merkel-sejtes karcinómában
A Chicago székhelyű Exicure nyilvánosságra hozta a kavrotolimod (AST-008) folyamatban lévő 1b/2 fázisú klinikai vizsgálatának időközi eredményeit. Ebben a fázisban a kavrotolimodot pembrolizumabbal (KEYTRUDA®) vagy cemiplimabbal (LIBTAYO®) kombinációban vizsgálják lokálisan előrehaladott vagy áttétes szolid tumorban szenvedő, a PD-(L)1 elleni terápiára refrakter betegeknél két elsődleges dóziskiterjesztő kohorszban - egy Merkel-sejtes karcinóma (MCC) illetve egy bőr laphámsejtes karcinóma (CSCC) betegcsoportban.
A kavrotolimodról (AST-008)
A kavrotolimod (AST-008) egy immuno-onkológiai alkalmazásokra tervezett, toll-like receptor 9 agonistákból álló SNA, azaz gömbszerű nukleinsav-komplex, egy teljesen új elgondolású készítmény (lásd lejjebb). Ennek az új genetikai gyógyszercsoportnak a fejlesztésével a világon egyedül az Exicure foglalkozik. Az anti-PD-1 terápiával kombinált kavrotolimod az anti-PD-(L)1 terápiára refrakter, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus MCC-refrakter MCC-re és az anti-PD-1 terápiára refrakter, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus CSCC-refrakter CSCC-re az FDA részéről Fast Track és Orphan Drug minősítést kapott.
A klinikai vizsgálatról és az időközi eredményekről
A folyamatban levő fázis Ib/II. klinikai vizsgálatot (NCT03684785) 2 szakaszban végzik el. A fázis I-ben a kavrotolimodot pembrolizumabbal kombinációban alkalmazva értékelik előrehaladott szolid tumoros betegeknél, klasszikus 3+3 dózis eszkalációs elrendezésben, a kavrotolimod legfeljebb öt emelkedő dózisú kohorszával és kohorszonként legalább 3 beteg felvételével. A betegeknek monoterápiában kétszer adagolják a kavrotolimodot a pembrolizumab második ciklusban történő bevezetése előtt. Amint elérték az MTD-t vagy a legmagasabb eszkalációs kohorszot, vagy egy adott dózisszintnél figyelemre méltó hatásosságot észleltek, és döntés született az RP2D-ről (a legmagasabb, még elfogadható toxicitással rendelkező dózis), két 2 szakaszos bővítési kohorsz kialakítása kezdődik meg.
A 2. fázisban a pembrolizumabbal vagy cemiplimabbal kombinációban adott kavrotolimod RP2D-jét fogják értékelni két bővítési kohorszban, egy módosított Simon-féle 2-fázisú optimális kísérleti elrendezést követően, amely olyan Merkel-sejtes karcinómában vagy bőr laphámsejtes karcinómában szenvedő betegeken, akik korábban anti-PD-(L)1 CPI terápiában részesültek, ám progressziót mutattak. A Merkel-sejtes karcinóma kohorszba tartozó betegek intratumorális (IT) kavrotolimod injekciót kapnak fix, standard dózisú pembrolizumabbal kombinálva, míg a bőr laphámsejtes karcinóma kohorszba tartozó betegek szintén IT kavrotolimodot kapnak fix, standard dózisú cemiplimabbal. A 2. fázisban egy feltáró kiterjesztett betegcsoportot (kohorsz) is létrehoznak, hogy a kavrotolimodot pembrolizumabbal kombinálva értékeljék más előrehaladott szolid tumoros betegeknél, beleértve az olyan melanómás betegeket is, akiknél az anti-PD-(L)1 terápia mellett progressziót figyeltek meg. A feltáró bővítési kohorszokban melanómás betegeket és további Merkel-sejtes karcinómás betegeket fognak értékelni, akik nem felelnek meg az elsődleges Merkel-sejtes karcinómás kohorszba való felvétel kritériumainak. Ezenkívül két feltáró kohorsz is kialakításra kerül, hogy értékeljék azokat az előrehaladott betegségben szenvedő szolid tumoros betegeket, akiknek nincs olyan felszíni daganata, amely elérhető lenne az IT-injekcióhoz. Ezeknél a betegeknél szubkután beadott kavrotolimodot vagy májmetasztázisokba adott IT-injekciót használnának.
A kiterjesztéses szakaszának időközi adatai szerint a 2021. július 1-jei adatlezárási időpontig a II. fázisban 26 beteget kezeltek kavrotolimoddal, akik mindegyikénél az anti-PD-(L)1 terápia alatt dokumentált progressziót figyeltek meg, és közülük 17 beteg volt értékelhető. A 17 értékelhető betegből kilenc az MCC-kohorszba tartozott, és a RECIST v1.1 kritériumok szerint egy MCC-betegnél teljes választ (CR), míg egy MCC-betegnél a betegség stabilizálódását sikerült elérni a kezeléssel. Az injektált és a nem injektált tumorléziók is teljesen megszűntek a CR-t elért MCC-betegnél, ami alátámasztja a kavrotolimod szisztémás hatását. A kezeléssel kapcsolatos mellékhatások (TRAE-k) többsége (93%) 1-es vagy 2-es fokozatú volt. A leggyakoribb TRAE-k az injekció beadásának helyén fellépő reakciók és az influenzaszerű tünetek voltak. Két betegnél fordult elő súlyos nemkívánatos esemény, amelyet a klinikai vizsgálatot végzők a kavrotolimoddal összefüggésben állónak értékelték. Egy melanómás betegnél a kezeléssel összefüggően kialakult alacsony vérnyomást és influenzaszerű tüneteket, egy MCC-betegnél pedig a kezeléssel összefüggő injekciós reakciót jelentettek. Az 1b/2 fázisú vizsgálatba bevont összes értékelhető MCC-beteg esetében a megerősített ORR 21% (14-ből három) volt a 2021. július 1-jei adatlezárási időpontig.
"A Merkel-sejtes karcinóma (MCC) egy agresszív bőrráktípus, amely nagy valószínűséggel ad áttétet. Az, hogy egy metasztatikus MCC-ben szenvedő, korábban pembrolizumab-monoterápiával és sugárkezeléssel progresszívan kezelt betegnél teljes választ figyelhettünk meg, rendkívül biztató" - mondta Dr. Sunandana Chandra, a Northwestern University Feinberg School of Medicine adjunktusa, a klinikai vizsgálat vezető vizsgálója.
Az SNA-król egy kicsit bővebben
Az SNA-k (spherical nucleid acids) olyan nanoméretű, gömbszerű struktúrák, amelyek sűrűn egymás mellett elhelyezkedő, szabályosan orientált, szintetikus nukleinsav-szekvenciákból állnak. Különleges kémiai és biológiai tulajdonságaik miatt terápiás alkalmazásuk más nukleinsav alapú terápiáknál kedvezőbb lehet. Az SNA szerkezet jellemzően két komponensből áll: egy nanorészecskemagból és egy nukleinsavhéjból. A nukleinsavhéj rövid, szintetikus oligonukleotidokból áll, amelyek olyan funkcionális csoporttal végződnek, amely felhasználható a nanorészecskemaghoz való rögzítéshez. A nukleinsavak sűrű elhelyezkedése a részecske felületén jellegzetes sugárirányú orientációt eredményez a nanorészecskemag körül, ami minimalizálja a negatív töltésű oligonukleotidok közötti taszítást.
Az első SNA egy arany nanorészecskemagból állt, amelynek sűrű héja 3' alkanetiol végződésű DNS-szálakat tartalmazott. Só-ellenionok ismételt hozzáadásával sikerült csökkenteni a DNS-szálak közötti elektrosztatikus taszítást, és lehetővé tenni a DNS-szekvenciák sűrűbb elhelyezését a nanorészecskék felületén. Azóta ezüstöt, vas-oxidot, szilícium-dioxidot és félvezető anyagokat is használtak szervetlen magként az SNA-khoz. Más, fokozott biokompatibilitással rendelkező maganyagokat, például az FDA által jóváhagyott PLGA polimer nanorészecskéket, micellákat, liposzómákat és fehérjéket is használnak SNA-k előállítására. Ezen anyagok egyszálas és kétszálas változatait hozták létre például DNS, LNS („lakatolt” nukleinsav; locked nucleic acid) és RNS felhasználásával.
Az SNA-k egyik előnye, hogy a nukleinsavak felismerési képességei fokozhatók, ha gömb alakban helyezkednek el, mivel ez lehetővé teszi a polivalens kölcsönhatások kialakulását. Ez a polivalencia, valamint a nagy sűrűség és orientáltság a magyarázata annak, hogy az SNA-k miért mutatnak más tulajdonságokat, mint a lineáris vagy a kör alakú aminosav-szekvenciák. Kis méretüknek köszönhetően sejtbe juttatásukhoz nincs szükség transzfekciós vivőanyagokra, minimális immunválaszt váltanak csak ki, és a magas lokális sókoncentrációnak köszönhetően jól ellenállnak a nukleázoknak. Diagnosztikai szempontból is érdekesek, mert mágneses és lumineszcens tulajdonságú SNA-k is létrehozhatók.
Különleges tulajdonságaik miatt az SNA-kat terápiás célokra is vizsgálni kezdték. Magas negatív töltésük ellenére a szintén negatív töltéssel rendelkező sejtek nagy mennyiségben veszik fel őket, pozitív töltésű társhordozók nélkül, és hatékony génszabályozó szerek mind az antiszensz, mind az RNSi útvonalakon. A lineáris struktúrájú nukleinsavakkal szemben az SNA-k az endocitózist megkönnyítik, mivel képesek komplexet képezni a scavenger receptor fehérjékkel. Az SNA-k képezik az alapját az Exicure által kifejlesztett terápiás célú alkalmazásoknak. Az egyik ilyen vizsgálatban egy egérmodellben az SNA-k képesek voltak kis interferáló RNS-t (siRNS-t) szállítani glioblasztóma multiforme kezelésére. Az SNA-k a glioblasztóma-tumorokban felülexpresszált Bcl2Like12 gént veszik célba, és képesek elnémítani az onkogént. Az intravénásan beadott SNA-k kis méretük miatt átjutnak a vér-agy gáton, és kiváló felismerőképességüknek köszönhetően hatékonyan találják meg célpontjukat az agyban. Az állatmodellen végzett vizsgálatban a kezelés hatására 20%-kal nőtt a túlélési arány és harmadára-negyedére csökkent a tumor mérete. Ez az SNA-alapú terápiás megközelítés a genetikai alapokon nyugvó vagy gének csendesítésével kezelhető betegségek széles körének kezelésére lehet alkalmas a jövőben digitális gyógyszertervezéssel. Ebben az eljárásban egy új gyógyszer az SNA-n lévő nukleinsav szekvencia megváltoztatásával, „betegségre szabásával” készül.
Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:
Exicure Provides Interim Results from Ongoing Phase 1b/2 Clinical Trial of Cavrotolimod (AST-008)
