Új SMA elleni szer a láthatáron
Az FDA befogadta, és elsőbbségi felülvizsgálat keretében értékeli riszdiplám hatóanyagú, új spinális izomatrófia (SMA) elleni készítményt.
- NICE-ajánlást kapott a spinalis izomatrophia kezelésére szolgáló Spinraza (nuszinerszen)
- Előrelépés a spinális izomatrófia terápiájában
- A perifériás neuropátia elkülönítő diagnosztikája és kezelése
- Újszülöttkori genetikai szűrés
- Példátlan siker a gerincvelői izomsorvadásban szenvedő csecsemők kezelésében
A Genentech (a Roche leányvállalata) november 24-én hozta nyilvánosságra, hogy az FDA befogadta gyógyszer-engedélyezési kérelmét, és „priority review”, azaz elsőbbségi felülvizsgálat keretében értékeli új, riszdiplám hatóanyagú készítményét, mely a spinális izomatrófia kezelésére szolgálhat pozitív elbírálás esetén. Az elsőbbségi felülvizsgálati eljárás azért fontos, mert a normál eljárás 10 hónapos határidejével szemben ebben az esetben az FDA vállalja, hogy 6 hónapon belül döntést hoz a készítmény forgalmazásának engedélyezéséről. A riszdiplám 2017 januárjában már megkapta a ritka betegségek gyógyszere minősítést (orphan drug designation), áprilisban pedig a súlyos állapotok kezelésére szolgáló vizsgálati készítményekre vonatkozó „fast track” minősítést – ilyenkor az FDA már a gyógyszer fejlesztése során segítséget nyújt, majd később nagy valószínűséggel az engedélyezési folyamatot is felgyorsítja.
A vizsgálati hatóanyagról (riszdiplám)
A riszdiplám (RG7916, RO7034067) az F. Hoffmann-La Roche, a PTC Therapeutics és az SMA Foundation közös fejlesztése, egy kis molekulás piridazinszármazék, szájon át adható folyadék formájú SMN-2 (survival motor neuron-2) splicing módosító. Az SMA-ban szenvedő betegeknél hiányzik a „túlélő motoros neuron” (SMN) nevű fehérje, mely alapvető fontosságú a motoros neuronok (az izmok mozgását vezérlő gerincvelői idegsejtek) túlélése és megfelelő működése szempontjából. A riszdiplám arra ösztönzi az SMN-2 gént, hogy több funkcionális SMN fehérjét termeljen, azaz növeli és fenn is tartja az SMN fehérje szintjét a központi idegrendszerben és a perifériás szövetekben.
A készítményt jelenleg négy multicentrikus klinikai vizsgálatban értékelik:
FIREFISH (NCT02913482) – folyamatban lévő nyílt elrendezésű, két részes pivotális klinikai vizsgálat 1-es típusú SMA-ban szenvedő csecsemőknél.
SUNFISH (NCT02908685) – 2-es vagy 3-as típusú SMA-ban szenvedő gyerekeknél és fiatal felnőtteknél (2-25 éves kor között) végzett két részes, kettős-vak, placebo-kontrollos pivotális klinikai vizsgálat.
JEWELFISH (NCT03032172) – toborzási fázisban lévő exploratív jellegű klinikai vizsgálat 6 hónapostól 60 éves életkorú 1-es, 2-es vagy 3-as típusú SMA-ban szenvedő olyan betegeknél, akiket korábban már kezeltek valamilyen SMA-terápiával, génterápiával vagy oleszoximmal.
RAINBOWFISH (NCT03779334) – toborzási fázisban levő nyílt elrendezésű klinikai vizsgálat, melyben tüneteket még nem mutató, ám genetikai vizsgálat alapján SMA-ban szenvedő összesen 25 csecsemőnél (legfeljebb 6 hetes életkor) elemzik a riszdiplám hatásosságát, biztonságosságát, farmakokinetikus valamint farmakodinámiás tulajdonságait
A SUNFISH és FIREFISH klinikai vizsgálatokról
A riszdiplám FDA-hoz beadott engedélyezési kérelme a FIREFISH és SUNFISH vizsgálatok dóziskereső első részének, valamint a SUNFISH vizsgálat második, konfirmációs részének összesen 12 hónap alatt begyűjtött adatain alapul. A FIREFISH vizsgálatban a dózis-eszkalációs tesztelést összesen 21, 1-7 hónapos csecsemőn végezték, a vizsgálat elsődleges végpontja a riszdiplám biztonságossági profiljának meghatározása volt, amelyet a vizsgálat második részében a meghatározott dózissal 1-es típusú SMA-ban szenvedő 41 csecsemőn vizsgáltak 24 hónapig, egy nyílt elrendezésű vizsgálati kiterjesztéssel pedig tovább folynak az elemzések. A SUNFISH nagy elemszámú placebo-kontrollos vizsgálatban 2-es és 3-as típusú SMA-ban szenvedő 2-25 év közötti betegek vettek részt. Az első részben itt is a dózist határozták meg, míg a második részben végzett konfirmációs vizsgálatban elsődleges végpontként a hatásosságot vizsgálták. A SUNFISH 2. részének eredményei bizonyultak döntőnek a gyógyszer-engedélyezési kérelem benyújtásához, mivel sikerült teljesíteni az elsődleges végpontként meghatározott MFM-32 skálán elért kedvező változást (Motoros funkciókat mérő skála). A riszdiplámmal végzett klinikai vizsgálatok során mindezidáig nem jelentettek olyan mellékhatást, ami miatt a kezelést meg kellett volna szakítani.
A spinális izomatrófiáról (SMA)
A spinális izomatrófia vagy gerinc eredetű izomsorvadás (angolul Spinal Muscular Atrophy, rövidítve SMA) egy ritka öröklődő betegség, amit az SMN gén hibája okoz, és a gerincvelő mozgató idegsejtjeinek a fokozatos elvesztését eredményezi. Az idegsejtek pusztulása fokozatos izomgyengeséget, sorvadást okoz a kapcsolódó izmokban. A leggyakrabban és legelőször érintettek a nyak és a törzs tartását végző izmok, majd a láb és karok azon izmai, amelyek a mozgásért felelnek, végül a bordákhoz kötődő, légzést támogató izmok. Az SMA betegek általában teljesen normálisnak tűnnek születéskor. Legsúlyosabb formája az 1-es típusú SMA (Werdnig-Hoffman kór), amelynek tünetei a 0-6 hónapos korban jelentkeznek súlyos izomgyengeség és hipotónia, gyenge fejkontroll, gyenge sírási hang és köhögés, légzési nehézség és gyakori hurutok formájában. Az 1-es típusú SMA-ban szenvedő gyermekek általában 2 éves koruk előtt elhaláloznak légzési elégtelenség és aspirációs pneumónia következtében. A 2-es típusú vagy intermedier betegség a Fried-Emery kór, melynek tünetei 7-18 hónapos korban jelennek meg, ilyenkor a gyermek ülni tud, de segítség nélkül nem képes járni. Késleltetett motoros fejlődés, lassú súlynövekedés, erőtlen köhögés, enyhe kézremegés, ízületi kontraktúrák és szkoliózis (gerincferdülés) jellemző. A 3-as típusú, enyhe SMA (Kugelberg-Welander kór) 18 hónapnál idősebb korban diagnosztizálható, ilyenkor a gyerek állni és önállóan járni is képes, később viszont változó izomgyengeség és izomgörcsök, ízületi lazaság, majd a járóképesség elvesztése lép fel valamikor az élet folyamán, akár felnőttkorban. Létezik egy nagyon ritka, még enyhébb forma (SMA IV), ami csak felnőttkorban jelentkezik és izomgyengeséget okoz. Az egyes típusok eltérő súlyosságát genetikai eltérések okozzák, azonban minden esetben ugyanaz a gén a felelős a betegségért, és azonos a hatásmechanizmus is. Minden SMA betegnek fokozódó mozgáskorlátozottsággal kell számolnia és a legsúlyosabban érintetteknél a légzési komplikációk kockázata is fennáll.
Az SMA kezelése
Korábban a betegség gyógyíthatatlannak bizonyult, kizárólag gyógytornával lehetett korlátozott eredményeket elérni. A géntechnológia fejlődésével azonban először is lehetővé vált a betegek szűrése, majd lassan és nagyon drágán ugyan, de megjelentek az első gyógyszerek is. Az autoszomális recesszív módon öröklődő SMA-t legtöbbször az SMN1 gén 7. exonjának deléciója okozza. Ha direkt mutáció analízissel az SMN1 gén 7. exonja homozigóta formában hiányzik, a betegség molekuláris genetikai diagnózisa igazolt. E szűrőmódszer költsége esetenként 2-4 EUR.
A betegségnek jelenleg 2 lehetséges kezelése létezik: a 2 évesnél fiatalabb gyermekeknek adható az onasemnogene abeparvorec-xioi génterápia (Zolgensma, MAH: Novartis), , amely 2,1 millió dolláros árával jelenleg a világ legdrágább gyógyszere (az FDA idén májusban engedélyezte, az EU-ban még nincs forgalomba hozatali engedélye). Ennél a készítménynél egyszeri kezelésre van szükség, mivel a szer a hibás vagy hiányzó SMN1 gént próbálja meg pótolni. A Zolgensma Európában már bekerült az EMA PRIME programjába, és gyorsított értékelési eljárás keretében fogják engedélyezni.
A másik lehetőség a nuszinerszen (Spinraza, MAH: Biogen Netherlands B.V.), amelyet az EU-ban 2017-ben engedélyeztek (hazánkban jelenleg egyedi méltányossági kérelem alapján elérhető). Minden SMA típusban és minden életkorban adható, és teljesen másként működik, mint a Zolgensma: ez egy antiszensz oligonukleotid (ASO), amely a survival motor neuron 2 (SMN2) pre-messenger ribonukleinsavának (pre-mRNS) 7. intronján elhelyezkedő splicing silencer helyhez (ISS-N1) kötődve fokozza a 7-es exon beépülési arányát az SMN2 messenger ribonukleinsav (mRNS) transzkriptumokba. A kötődéssel az ASO leszorítja a splicing faktorokat, ami általában gátolja a splicing folyamatát. E faktorok leszorítása azt eredményezi, hogy a 7. exon az SMN2 mRNS-ben marad, így amikor SMN2 mRNS termelődik, a transzláció során teljes hosszúságú, funkcionális SMN protein keletkezhet. Ez a készítmény sem olcsó, az első évben 750 ezer dollár, a továbbiakban ennek fele.
Az eddigi vizsgálatok tanúsága szerint nem csak a Zolgensmával, hanem Spinrazával is a minél korábbi kezelés hozza a legjobb eredményt. Spinrazával a tünetek megjelenése előtt, 6 hetes kort megelőzően indított terápia esetén érhetők el a legjobb eredmények, a csecsemők 100 %-a képes volt önállóan ülni és 88 %-uk egyedül járni és legtöbbjük motoros fejlődése is az egészségesekéhez hasonlóan alakult. Az újszülöttkori szűrés tehát életmentő lehet.
Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:
FDA Grants Priority Review to Genentech’s Risdiplam for Spinal Muscular Atrophy
FDA grants priority review to Roche’s risdiplam for spinal muscular atrophy
Risdiplam Improves Motor Function in People with SMA Types 2 and 3, Interim Phase 2/3 Data Show
Roche scores FDA priority review for risdiplam, threatening Biogen and Novartis SMA meds
Roche’s risdiplam hits targets in SMA trial
Risdiplam Gets Priority Review for Spinal Muscular Atrophy
