Új szer várható nozokomiális tüdőgyulladás ellen
A meropenemmel szembeni összehasonlító vizsgálatban jó eredményeket mutatott a Merck nozokomiális tüdőgyulladás elleni készítménye, a Zerbaxa (ceftolozán-szulfát, tazobaktám).
- Antibiotikumhasználat a multirezisztens baktériumok elleni küzdelemben
- Multirezisztens kórokozók: a terjedés megelőzése és diagnosztika
- Multirezisztens Gram-negatív kórokozók Németországban és Európában
- Hiányosságok és túlzások az antimikrobás szerek profilaktikus alkalmazásában
- Az omadacyclin a legújabb tetracyclin
- Egyre több a rezisztens baktérium
- Új antibiotikumot engedélyezett az FDA
- Végre egy új antibakteriális szer
A Merck (az Egyesült Államokon és Kanadán kívül MSD, Magyarországon az MSD Pharma Hungary Kft. képviseli) április 3-án hozta nyilvánosságra az ASPECT-NP fázis III klinikai vizsgálat eredményeit, melynek célja annak kimutatása volt, hogy a Zerbaxa (gyógyszerforma: por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz, hatóanyagok: 1 g ceftolozánnak megfelelő ceftolozán-szulfát és 0,5 g tazobaktámnak megfelelő tazobaktám-nátrium injekciós üvegenként) nem kevésbé hatásos (non-inferiority a kórházban szerzett (nozokomiális) tüdőgyulladás kezelésére, mint a meropenem. Az eredmények szerint az elsődleges és a legfőbb másodlagos végpontokat a Zerbaxa teljesítette, így a Merck erre az új indikációra engedély-kiegészítési kérelmet adott be az FDA és az EMA illetékes bizottságaihoz. Az Egyesült Államokban az engedély várható kiadásának dátuma (PDUFA dátum) június 3.
Az ASPECT-NP vizsgálatról
Az ASPECT-NP (MK-7625A-008, NCT02070757) egy prospektív, randomizált, kettős-vak, multicentrikus (263 vizsgálóhely), non-inferiority, fázis III vizsgálat volt, amelynek célja a Zerbaxa biztonságosságának és hatásosságának értékelése volt a meropenem hatóanyaggal szemben. A vizsgálatot 726 lélegeztetett betegeken végezték, akiknél nozokomiális (akár a kórházban, akár közvetlenül a lélegeztetéssel összefüggően szerzett) tüdőgyulladást diagnosztizáltak.
A betegeket 1:1 arányban randomizálták 3g Zerbaxa (2g ceftolozán/1g tazobaktám) illetve 1g a súlyos fertőzések kezelésére használt széles spektrumú antibiotikum, a meropenem adagolására, melyet nyolc óránként, intravénásan végeztek 8-14 napon keresztül. Az elsődleges végpont a 28. napon mért bármely okra visszavezethető mortalitás (all-cause mortality) volt a kezelni szándékozott (ITT, intended-to-treat) populációban, a másodlagos végpontok közül a legfontosabb pedig a gyógyulás vizsgálatakor megállapított klinikai válasz (TOC, test-of-cure) volt.
Az eredmények szerint a Zerbaxa nem bizonyult kevésbé hatásosnak a meropenemnél az ITT populációnál a 28. napon mért bármely okra visszavezethető mortalitás tekintetében: Zerbaxa 24,0% (87/362) ill. meropenem 25,3% (92/364) – itt 1,1% volt a súlyozott arányeltérés (rétegzett 95%-os konfidencia intervallum: -5,13% - 7,39%, 10%-os non-inferiority határérték mellett). Ezen felül a Zerbaxa a másodlagos végpont tekintetében sem bizonyult kevésbé hatásosnak a meropenemnél, mivel a gyógyulás vizsgálatakor, 7-14 nappal a kezelés befejezését követően megállapított klinikai válasz (TOC) az ITT populációban a Zerbaxánál 54,4% (197/362), a meropenemnél 53,3% (194/364) volt, – itt is 1,1% volt a súlyozott arányeltérés (rétegzett 95%-os konfidencia intervallum: -6,17% - 8,29%, 12,5%-os non-inferiority határérték mellett).
A hatásossági kimenetek elemzése a fertőzést kiváltó kórokozók szerinti bontásban azt mutatta, hogy a klinikai és mikrobiológiai válaszarány a Zerbaxa esetében összehasonlítható volt a meropenemével a Gram-negatív felsőlégúti kórokozóknál, például a Pseudomonas aeruginosa és az Enterobacteriaceae esetében. A mikrobiológiai szempontból értékelhető (ME, microbiologically evaluable) populációban azoknál a betegeknél, akiknél a kiinduláskor Gram-negatív patogént mutattak ki, a klinikai gyógyulási arány a Zerbaxánál 75,2% (85/113) a meropenemnél 66,7% (78/117) volt, a mikrobiológiai válaszarány pedig 69,9% (79/113) ill. 62,4% (73/117) volt. Az eredmények a mikrobiológiai ITT populáció esetében konzisztensnek mutatkoztak: a klinikai gyógyulási arány a Zerbaxa esetében 73% (189/259), a meropenemnél 67,9% (163/240) volt.
Kezelés során jelentkező (treatment-emergent) nemkívánatos események a Zerbaxával kezelt betegek 85,9%-ánál (310/362), míg a meropenemet kapó betegek 83,3%-ánál (299/364) fordultak elő. A kezeléssel összefüggésbe hozható nemkívánatos események incidenciája 10,5% (38/362) volt a Zerbaxa csoportban és 7,5% (27/364) a meropenemmel kezelt betegeknél.
A hatóanyagokról röviden (ceftolozán, tazobaktám, meropenem)
A ceftolozán (ATC kód: J01DI54) a cefalosporin-csoportba tartozó antimikrobiális szerek közé tartozik. A ceftolozán baktericid hatást fejt ki a fontos penicillinkötő proteinekhez (penicillin-binding protein, PBP) kötődve, ami a bakteriális sejtfalszintézis gátlását, majd sejthalált eredményez.
A tazobaktám (ATC kód: J01CG02) egy penicillinekkel szerkezeti rokonságot mutató béta-laktám, a baktérium-rezisztencia kialakulását gátló hatóanyag, amely számos molekuláris „A” csoportú béta-laktamáz – ide értve a CTX-M, SHV és TEM enzimeket is – inhibitora.
A meropenem (ATC kód: J01DH02) baktericid hatását az alapvető penicillinkötő fehérjékhez (penicillin-binding proteins –PBP-k) kötődve és azok aktivitását gátolva, a bakteriális sejtfal peptidoglikán-szintézis gátlása révén fejti ki. Nagyon régi szerről van szó, mivel már 1983-ban levédették, és az Egyesült Államokban 1996 óta engedélyezett.
Piaci viszonyok, a szer forgalma
A Merck a Zerbaxát a 2014-ben szerezte meg, amikor 9,5 milliárd dollárért felvásárolta az 1992-ben alapított, kifejezetten az antibiotikumokra specializálódott Cubist Pharmaceuticals vállalatot, mely akkoriban az egyik legerősebb fejlesztési portfólióval rendelkezett a már piaci forgalomba került és a késői fejlesztési fázisban levő antibiotikumok területén. A Cubist zászlóshajója az évi 1 milliárd dollár feletti árbevételt elérő „blockbuster” készítmény, a Cubicin (daptomycin injekció) volt, amely a cég árbevételének 80%-át tette ki. A Zerbaxát az FDA 2014-ben, a felvásárlási folyamat kellős közepén engedélyezte metronidazollal kombináltan szövődményes intraabdominális fertőzések és szövődményes húgyúti fertőzések, például pyelonephritis kezelésére. A készítmény értékesítése azonban a potenciális új indikációk ellenére is elmaradt a Merck (MSD) várakozásaitól, akik kezdetben új blockbuster gyógyszert láttak a Zerbaxában, ráadásul 2016-ban az amerikai fellebbviteli bíróság a Merck ellen ítélt a Cubicin védettségét fenntartó négy szabadalom elleni perben is – a Cubist felvásárlásának fő indoka pont a 2020-ig biztosított szabadalmi védettség volt (a pert a Pfizer egyik leányvállalata, a Hospira indította). A Zerbaxa vártnál alacsonyabb forgalma nagy részben a gyógyszer árára (egy 10 darabos szett listaára 1140 dollár, azaz 330 ezer forint, míg a meropenemet tartalmazó Merrem 10 darabos szettjének listaára 58 dollár, azaz 17 ezer forint, ami nagyjából hússzor olcsóbb), valamint arra az igen elterjedt gyakorlatra vezethető vissza, hogy az orvosok spórolásból először csaknem minden esetben olcsó, régebbi szereket írnak fel.
A nozokomiális felsőlégúti fertőzésekről
Magyarországon a nozokomiális fertőzések monitorozását a Nemzeti Nosocomialis Surveillance rendszer végzi. A tavalyelőtti adatok nyilvánosak, ezek szerint 2017-ben a 2016. évi esetszámnál 2%-kal több MRK (multirezisztens kórokozó) okozta fertőzés került bejelentésre. A fertőzési arányokat régiós bontásban vizsgálva megállapítható, hogy továbbra is az Észak-Alföldi régióban a legmagasabbak és a Dél-Dunántúli, illetve a Középdunántúli régióban a legalacsonyabbak. A korábbi surveillance években bejelentett fertőzésekhez viszonyítva a fertőzések klinikai megjelenési formái 2017-ban sem változtak. A leggyakrabban jelentett MRK okozta fertőzések a húgyúti fertőzések, melyek az összes bejelentett fertőzések 31%-át tették ki. Az MRK okozta sebfertőzések 2017-ben is a második helyre kerültek, amelyek a fertőzések 22%-t teszik ki. A harmadik leggyakrabban jelentett MRK okozta fertőzés ismét a véráramfertőzés volt, 15%-kal. A negyedik helyen változatlanul a nozokomiális pneumonia áll 21 %-kal. A tüdőgyulladás azonban az intenzív osztályokon nagyobb arányban jelentkezett. Az 1180 megfigyelt betegből 128 ápoltnak összesen 156 egészségügyi ellátással összefüggő fertőzése volt, és a 156 egészségügyi ellátással összefüggő fertőzés 56%-a (88) pneumonia, 26%-a (41) véráramfertőzés, 17%-a (27) pedig húgyúti fertőzés volt. Relatív gyakoriság alapján az első tíz legtöbbször izolált kórokozó közül az első a Pseudomonas aeruginosa (29,4%). Ezt követi a Klebsiella pneumoniae (19,4%), az Acinetobacter baumannii (11,1%), a Proteus mirabilis (6,7%) és az Escherichia coli (6,1%). Az egészségügyi ellátással összefüggő fertőzések 95%-ában (148/156) történt állandó vagy intermittáló formában invazív eszköz használat a fertőzést megelőző 48 órában, ez a tüdőgyulladás esetében döntően intubációt jelentett.
Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:
Merck to file for new use for antibiotic Zerbaxa
UPDATE: Merck to acquire Cubist for $8.4bn
FDA backs Cubist's antibiotic Zerbaxa
