Új terápiás célpont Crohn-betegségben
A Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute (SBP) a gyulladásos bélbetegségek (IBD) jövőbeni gyógyszeres kezeléséhez új, ígéretes célpontot azonosított, és feltárta, hogy egy másik protein, a protein-kináz C λ/ι az IBD súlyosságának biomarkere lehet.
A gyulladásos bélbetegségek (IBD) – többek között a Crohn-betegség és a colitis ulcerosa - 1,4 millió embert érint az Egyesült Államokban. Ezek a krónikus kórállapotok funkciócsökkenést okoznak, illetve előre nem látható hasi fájdalom és hasmenés megjelenéséhez vezetnek. Mivel a jelenleg rendelkezésre álló gyógyszerek csak a tünetek kontrollálására alkalmasak, de a háttérben álló betegséget nem befolyásolják, Crohn-betegségben az esetek 70 százalékában, a colitis ulcerosás esetek 30 százalékában végül műtét válik szükségessé. Ezen túlmenően az IBD akár 60 százalékkal is fokozhatja a bélrendszeri rákok előfordulásának esélyét is.
A bélrendszer védelmét speciális sejtek, az úgynevezett Paneth-sejtek látják el, melyek antimikrobiális hatású peptideket termelnek. A Cell Reportban közzétett tanulmány szerzői azt találták, hogy a Paneth-sejtek normális számának fenntartásához PKC λ/ι szükséges, illetve hogy a PKC λ/ι mennyisége az IBD progressziójának előrehaladásával csökken. A Paneth-sejtek számának csökkenése pedig - Jorge Moscat professzor, a Cancer Center igazgatóhelyettese és munkatársainak felfedezése szerint - az EZH2 nevű protein gátlásával megelőzhető, mely új terápiás stratégia lehet IBD-ben.
A kutatók vizsgálták azt is, hogy a PKC λ/ι miként befolyásolja a tumorok kialakulását. A korábbi tanulmányokkal ellentétben, melyek szerint a PKC λ/ι elősegítheti rákbetegség kialakulását, vizsgálatuk azt igazolta, hogy a PKC λ/ι protektív hatást fejt ki a bélben. Egérkísérletekben inaktiválták a PKC λ/ι gént, melynek nyomán jelentős mértékben csökkent a Paneth-sejtek száma, a bélrendszer fogékonyabbá vált a bakteriális infiltrációra, ami gyulladáshoz vezetett. Mivel a gyulladásos állapot kedvez rosszindulatú daganatok kialakulásának, ésszerű feltételezésnek tűnik, hogy ilyen körülmények között a PKC λ/ι tumorszuppresszor hatást fejt ki.
Annak érdekében, hogy megtalálják a módot a Paneth-sejtek számának növelésére és potenciálisan az IBD kezelésére, a munkacsoport arra keresett választ, hogy mi szabályozza e protektív sejtek deficitjét. Azt találták, hogy a túlzott aktivitású EZH2 fehérje a kulcstényező, mert ez az, ami „kikapcsolja” a Paneth-sejtek termelődéséhez szükséges géneket.
„In vitro modellt – „mini belet” – használtunk annak kimutatására, hogy az EZH2 blokkolása hozzájárulhat a Paneth-sejtek számának normalizálódásához – magyarázza Yuki Nakanishi, a közlemény első szerzője. − Ez azt mutatja, hogy az EZH2 gátlása új stratégia lehet az IBD lassítására.”
Fontos megemlíteni, hogy a szerzők felfedezésük relevanciáját 30 Crohn-beteg biopsziás mintájának elemzésével is tesztelték. A betegség progressziója alacsonyabb PKC λ/ι-szintekkel korrelált.
„A gyógyszeripari kutatóhelyek jelenleg is széles körben vizsgálják az EZH2-inhibitor rákterápiaként történő alkalmazhatóságát, így viszonylag hamarosan sor kerülhet tesztelésére IBD eseteiben is, azután, hogy a preklinikai vizsgálatokban tisztázták: az EZH2-inhibitorok adásával megállítható-e a betegség progressziója.
