Új vizsgálati hatóanyag erozív refluxbetegségre

A Phathom Pharmaceuticals Inc. december 2-án jelentette be, hogy megkezdte a fázis III PHALCON-EE klinikai vizsgálatot, amelyben a vonoprazán vizsgálati hatóanyag hatásosságát és biztonságosságát értékelik majd erozív refluxbetegség és gyomorégés kezelésében.

 A vizsgálati hatóanyagról (vonoprazán)

A vonoprazán egy orálisan szedhető kis molekulasúlyú kálium-kompetitív savblokkoló (savgátló) hatóanyag (P-CAB, potassium competitive acid blocker), amely a protonpumpa K⁺-kompetitív gátlója. A P-CAB-szerek protonációt követően közvetlenül a H⁺/K⁺-ATP-áz enzimen fejtik ki hatásukat, a H⁺/K⁺-ATP-áz ún. K⁺-kötő régiójával szemben mutatnak strukturális specificitást. A parietális sejt savtereiben a protonpumpa-gátlókhoz (PPI, proton pump inhibitors) képest nagyságrendileg nagyobb, szuperkoncentrációban vannak jelen (százezerszer nagyobb koncentrációban, mint a plazmában). A P-CAB-szerek reverzibilisen kötődnek a protonpumpához. Dózisfüggően gátolják a savképződést, már az első dózist követően maximális hatást fejtenek ki, és ismétlődő alkalmazásuk során a kezdeti hatékonyság változatlanul fennmarad. A fentiek miatt a PPI-szerekhez képest gyorsabb és elhúzódóbb, gyakorlatilag 24 órás savszekréció-gátlást biztosítanak. A P-CAB hatóanyagok kedvező farmakokinetikai és farmakodinámiás tulajdonságai klinikai szempontból is előnyösek lehetnek. A P-CAB-szerek várhatóan gyorsabb és kifejezettebb savszekréció-gátlást eredményezhetnek, mint a szokványos PPI-szerek. A Takecab néven Japánban 2015 februárjában törzskönyvezett vonoprazánnal kapcsolatos vizsgálatok megerősítik ezeket a várakozásokat. A vonoprazán savgátló hatása in vitro körülmények között 350-szer erősebb, mint a lanzoprazolé. Már az első 20 mg vonoprazán adagot követően a 4 feletti intragasztrikus pH-érték 4 órán belül bekövetkezett, és a pH-emelkedés 24 órán át azonos szinten fennmaradt. A vonoprazán további előnyeként említendő, hogy aktív metabolizálódása ellenére minimális genetikai polimorfizmus hatás várható. A kezdeti klinikai eredmények nem csak arra utalnak, hogy a vonoprazán segítségével hatékonyabb és tartósabb savgátlás érhető el, mint az eddig ismert PPI-szerekkel, de a hatóanyag (az eddigi klinikai vizsgálati eredmények szerint) jól tolerálható és biztonságos. Az előzetes eredmények szerint a PPI-alapú eradikációs kezelés sikertelensége esetén a vonoprazánnal elérhető kifejezettebb savszekréció-gátlás a H. pylori fertőzés eradikációja során is előnyt jelenthet, erre a Hamamatsu Egyetemen folytattak vizsgálatokat (lásd később). A közeljövő vizsgálatai fogják egyértelművé tenni, hogy a P-CAB-szerek jelentős farmakokinetikai és farmakodinámiás előnyei valóban érdemi klinikai haszonnal járnak-e. A P-CAB-szerek rutinszerű alkalmazásának szükségessége, a pontos javallat és a hosszú távú biztonságosság még egyaránt megválaszolásra vár, részben ezek felderítésére indította a Phathom Pharmaceuticals Inc. a PHALCON-EE vizsgálatot.

 A PHALCON-EE klinikai vizsgálatról

A PHALCON-EE (NCT04124926) egy randomizált, kettős-vak, multicentrikus fázis III vizsgálat, amelybe körülbelül 1000 erozív refluxbetegségben szenvedő betegek vontak be Európában és az Egyesült Államokban. A vizsgálat első szakasza a naponta egyszer adagolt 20 mg dózisú vonoprazán hatásosságát és biztonságosságát értékeli majd napi egyszer 30 mg-os dózisú lanzoprazollal összehasonlítva egy nyolc hetes vizsgálati időszakban. A második szakaszban napi egyszeri 10 mg-os ill. 20 mg-os vonoprazán adagolásának eredményeit hasonlítják össze 15 mg lanzoprazol terápiával egy 24 hetes vizsgálati időszakban, és mindkét szakaszban figyelemmel kísérik majd az egyik leggyakrabban jelentkező tünetet, a gyomorégést (heartburn).

A vonoprazánnal a japán Hamamatsu Egyetem már korábban is végzett egy fázis III vizsgálatot (NCT02827942), amelyet tavaly fejeztek be. Ebben a vonoprazánnal együtt adagolt amoxicillin, metronidazol és klaritromicin kettős vagy hármas hatóanyagú kombinált terápiák hatásosságát hasonlították össze a Helicobacter pylori fertőzés csökkentésében. Az eredmények szerint a vonoprazán és az amoxicillin hatóanyag-kombináció ugyanolyan hatásosnak bizonyult, mint a vonoprazán-amoxicillin-klaritromicin hármas terápia, azaz nincs szükség a második antibiotikumra a H. pylori fertőzés megfelelő eradikációs rátájú kezeléséhez.

 Az erozív refluxbetegségről

A gastrooesophageális refluxbetegség (GERD, gastroesophageal reflux disease) világszerte gyakori emésztőrendszeri betegség. Tünetei az életminőség jelentős rosszabbodását eredményezik, és szövődmények kialakulásával is számolni kell. A GERD pontos definíciója és korábbi osztályozása elsősorban morfológiai alapú volt, az endoszkópos vizsgálat eredményén alapult. Napjainkban is igen elterjedt ez az osztályozás, amely a GERD betegeket három csoportba sorolja, elsősorban az endoszkópos vizsgálat során észlelt eltérések alapján:

1. NERD (nem erozív refluxbetegség) – nem azonosíthatók jellegzetes nyálkahártya-eltérések az endoszkópia során, azonban a klinikai tünetek GERD-re típusosak

2. ERD (erozív refluxbetegség) – endoszkópos vizsgálattal típusos nyelőcső nyálkahártyája eltérések figyelhetők meg

3. Szövődményes ERD - nyelőcső fekély, szűkület, Barret-oesophagus, vagy adenokarcinóma igazolható az endoszkópia során

Az Egészségügyi Minisztérium szakmai protokollja szerint a GERD hazai prevalenciájáról nem állnak rendelkezésre megbízható adatok, az viszont biztos, hogy napjainkra népbetegséggé vált. Világszerte számos, különböző vizsgálómódszereket alkalmazó tanulmány készült a GERD prevalenciájának felmérésére. Gyakorisága a fejlett, nyugat európai társadalmakban 8-25% közötti; a kórkép Észak-Amerikában a leggyakoribb, a prevalencia itt 18-27%, becslések szerint az USA-ban 65 millióan szenvednek valamilyen fokú GERD-ben, ezek 30%-a erozív refluxbetegség.

A GERD kóreredete összetett, kialakulásának alapja azonban a nyelőcső kóros motilitása. A nyelés élettani folyamata során perisztaltikus hullám halad végig a nyelőcsövön, amely biztosítja a falat továbbhaladását. A nyelőcső alsó záróizma (LES, lower esophageal sphincter) a perisztaltikus hullám következtében elernyed, így a falat a gyomorba jut. A nyelőcső motilitását, a LES működését elsősorban a vegetatív idegrendszer szabályozza, azonban a folyamat összetett: emésztőrendszeri hormonok, ételek, gyógyszerek egyaránt hatnak a működésre. A nyelőcső ép motilitása, a kiegyensúlyozott LES-működés, a folyamatok finom koordinációja alapvető az élettani működéshez. Ismereteink szerint a GERD kóreredetének alapja a motilitászavar, az összehangolt működés zavara, amely tünetek, szövődmények kialakulásához vezethet.

Az eddigi adatok alapján ellentmondásos a Helicobacter pylori baktérium szerepe a GERD kóreredetében. A H. pylori incidenciája irodalmi adatok szerint 30-90% közötti (többségükben 35%) GERD betegekben, a változatos értékek elsősorban a különböző földrajzi régiók eltérő fertőzöttségéből adódhatnak. Feltételezések szerint a Helicobacter pylori az antrum-gasztritisz, következményes növekedett savelválasztás és a fertőzés eredményeként termelődő citokinek és prosztaglandinok okozta LES nyomáscsökkenés révén járul hozzá a GERD kialakulásához. A fejlett nyugati társadalmakban azonban a H. pylori prevalenciája csökken, míg a GERD és szövődményeinek aránya nő – mindezek alapján a baktérium GERD-del szembeni „védő” szerepe is felmerült. Ezt a feltételezést támasztották alá azok az adatok, amelyek szerint nyombélfekélyben szenvedő H. pylori pozitív betegek eradikációs kezelését követően a GERD gyakorisága nőtt.

 A GERD egyes tünetei annyira jellegzetesek, hogy a kórisme rendszerint már a beteg alapos kikérdezése révén felállítható. A gyomorégés (heartburn) és a regurgitáció a GERD „klasszikus” tünetei. A betegek változatos módon írhatják le a gyomorégést, jellemző módon retroszternális égő érzés formájában jelentkezik, felfelé, az állkapocs felé sugározhat. Testhelyzet (hajolás) vagy bizonyos ételek/italok kiválthatják vagy fokozhatják a tünetet.

A GERD kezelésének első lépése az étrend- és életmód-változtatás, gyakran tanácsolják az ágy feji részének megemelését is. Jelenleg nem áll rendelkezésünkre olyan adat, amely egyértelműen igazolja, hogy a kávé, fűszeres ételek, citrusfélék, csokoládé fogyasztásának abbahagyása javítaná a GERD tüneteit. Mindezek alapján a mindennapi gyakorlatban GERD kapcsán gyakran javasolt szigorú étrendi megszorításoknak nincs létjogosultsága, azonban ha a beteg kifejezett összefüggést észlel bizonyos étel és a tünetek megjelenése között, az természetesen figyelembe veendő.

A gyógyszeres kezelések során a prokinetikus szerek, a savelválasztást gátló és savközömbösítő szerek, súlyos esetben sebészi kezelés (elsősorban laparoszkópos eljárások) alkalmazhatók.

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

Phathom Pharmaceuticals Announces Initiation of Pivotal Phase 3 Clinical Trial for Vonoprazan in Erosive Esophagitis

Efficacy and Safety of Vonoprazan Compared to Lansoprazole in Participants With Erosive Esophagitis

Comparison of Vonoprazan-based Dual and Triple Therapies for H. Pylori Eradication

A gyomorsav-elválasztás gátlásának új megközelítése

A gastrooesophagealis refluxbetegség kialakulásának és kezelésének kockázati tényezői – Dr. Pregun István, SOTE, Doktori értekezés

Az Egészségügyi Minisztérium szakmai protokollja a felső emésztőrendszer panaszaihoz és tüneteihez rendelhető kórformák (gastro-oesophagealis refluxbetegség, peptikus fekély és nemfekélyes diszpepszia) kezeléséréről