Ultragyorsan ható inzulin analóg
Az EMA CHMP pozitívan véleményezte a diabetes mellitus kezelésére szolgáló Liumjev (lispro inzulin) készítményt.
- Hármas hatóanyagú kombináció cukorbetegségre
- A rosuvastatin + ezetimib kombináció hatása a lipidparaméterekre 2-es típusú cukorbetegségben
- A metforminterápia aktuális kérdései
- A glükokináz- (GCK-) MODY felismerése, kezelése, prognózisa
- Diabeteses szív és szívelégtelenség
- Diabetológia a gyakorlatban – bevezető
Az Európai Gyógyszerügynökség emberi felhasználásra szánt gyógyszerekkel foglalkozó bizottsága (CHMP) január 30-án pozitív véleményt fogalmazott meg a diabetes mellitus kezelésére szolgáló Liumjev (lispro inzulin, 100 NE/ml és 200 NE/ml injekcióhoz való oldat) készítményre (kérelmező: Eli Lilly Nederland B.V.) A gyógyszer teljes indikációja szerint „diabetes mellitusban szenvedő felnőtt betegek kezelésére” javallott. Az Eli Lilly már rendelkezik egy gyors felszívódású, lispro inzulin hatóanyagú készítménnyel, ez a Humalog, amely 2018-ban csaknem 3 milliárd dolláros árbevételt generált a cégnek. A Liumjev a Humalog továbbfejlesztett változata, amely még gyorsabban szívódik fel (ultragyors hatás) és hatékonyabban csökkenti mind az étkezés után kialakuló vércukorcsúcsot, mind a hosszabb távon mért A1C értéket (részletesebben lásd lejjebb a klinikai vizsgálatoknál). Ezért a Liumjev hatóanyaga sokáig URLi (ultra rapid lispro insulin) néven vagy LY-900014 kóddal szerepelt a klinikai vizsgálatokban.
A hatóanyagról (lispro inzulin)
A Liumjev hatóanyaga egy gyorsan ható inzulin analóg, a lispro inzulin (ATC kód: A10AB04), mely a natív humán inzulinnál sokkal hamarabb szívódik fel, így gyorsabban is hat. 1-es és 2-es típusú cukorbetegség kezelésében egyaránt használatos, étkezés közben kell alkalmazni, hatását 30 perc múlva kezdi kifejteni, ami általában 5 órán át tart, ezért néha egy hosszabb hatástartamú (pl. NPH) antidiabetikummal is kiegészítik. Az Egyesült Államokban már 1996-ban engedélyezett inzulin analóg ”lispro” neve onnan jön, hogy rekombináns DNS-technológiával a humán inzulin B-láncának C terminális végén elhelyezkedő lizin (B29) és prolin (B28) aminosavakat felcserélik (ezért magyarosan lizprónak kéne írni). Ez a szekvenciamódosítás nem befolyásolja a molekulának a receptorokhoz kötődési képességét, viszont megakadályozza, hogy inzulin dimerek vagy hexamerek képződjenek, ami lehetővé teszi, hogy az injekciós oldatok az aktív monomer inzulinból nagyobb mennyiséget tartalmazhassanak felvehető formában. Bár a molekula nagyon hasonló a „természetes” (natív) humán inzulinhoz, és elvileg még várandós kismamák is használhatják, azoknál a cukorbetegeknél, akiknél a normál inzulinadagolás jól működik, nem szoktak lispro inzulinra váltani, mivel lehetnek mellékhatásai (lispro inzulinnal szembeni túlérzékenység, az injekció helyén jelentkező bőrirritációk, hipoglikémia, hipokalémia vagy lipodisztrófia, súlyosabb esetekben anafilaxiás vagy egyéb túlérzékenységi reakciók).
Az inzulin és analógjainak előállítása
1980-ban a Stanford Egyetem kutatói kidolgozták a humán inzulin rekombináns géntechnológiával történő előállítására szolgáló módszert. E technológia sikeres ipari méretű adaptációja gyakorlatilag korlátlan méretű inzulintermelést biztosított, azaz a gyártó cégeket nem korlátozta többé a rendelkezésre álló hasnyálmirigy limitált mennyisége. Régen ugyanis még a vágóhidakon összegyűjtött sertés-hasnyálmirigyekből vonták ki az inzulint, amiből egyrészt sosem volt elég, másrészt a sertés és humán inzulin közötti egyetlen aminosavnyi eltérés is okozott immunproblémákat. A bioszintetikus humán inzulin széleskörű klinikai alkalmazása minimálisra csökkentette az inzulinkezelés ún. immunológiai szövődményeinek (allergia, lipodisztrófia, antitestes rezisztencia) gyakoriságát. E terápiás siker ellenére az utóbbi években egyre több, kémiai szerkezetében módosított, azaz a humán inzulinétól eltérő aminosavszekvenciájú inzulin-analóg került előállításra és kipróbálásra kísérleti, majd klinikai körülmények között. Az inzulin előállítására ma már több, egymástól jelentősen eltérő gyártási folyamatot alkalmaznak. Az egyik egy génmanipulációs eljárás: a teljes inzulin gén (pre-pro-inzulin) belefér egy Escherichia coli plazmidba – ez egy nem-patogén, szabadban életképtelen E. coli törzs. Szakaszos fermentációt, lízist, centrifugálást, majd szűrést követően ún. refolding eljárással alakítják ki egy pufferben a megfelelő tercier szerkezetet, illetve a terméket szükség szerint az arginin aminosavak mentén hasítják. Nagyon vázlatos vonalakban ilyen technikával készül az Eli Lilly terméke a Liumjev (illetve a szer elődjének számító Humalog) is. Inzulint sörélesztő (Saccharomyces cerevisiae) törzsekkel is szoktak „termeltetni”, így gyártja a Novo Nordisk a Novolog nevű analógját az aszpart inzulint, ahol a B28-as helyen található prolint aszparaginra cserélik, szintén a hexamerképződés megakadályozása és a jobb oldódás, gyorsabb felszívódás érdekében.
A PRONTO klinikai vizsgálati programról
A PRONTO-T1D és a PRONTO-T2D randomizált, kettős-vak, kontrollos, treat-to-target (T2T) fázis III klinikai vizsgálatokban a gyorsan ható lispro inzulin és a Humalog hatását hasonlították össze 1-es és 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegekben. Az 1222 illetve 673 betegen végzett vizsgálatok elsődleges végpontja a 26 hetes kezelést követő HgbA1c csökkenés összehasonlítása volt a kiinduláskor mért értékekhez képest. A hemoglobin A1c (HbA1c vagy csupán „A1C”) cukorbetegek esetében az anyagcsere-vezetés minőségi „standard”-jának tekinthető, mivel az utolsó 2-3 hónap átlagos vércukorszintjeit tükrözi. Az A1C, más szóval glikált hemoglobin a vörösvérsejtek hemoglobin fehérjéjének glukózzal kapcsolódott hányadát mutatja, és minél hosszabb időn keresztül minél magasabb a vércukor szintje, annál több hemoglobinhoz kötődik tartósan glukóz. Mivel a vörösvértestek 2-3 havonta cserélődnek, az elpusztult sejtekkel együtt a glikált hemoglobin is eltűnik a vérből.
Mindkét vizsgálat eredményei szerint az étkezéskor adott Liumjev egyenértékű volt vagy jobbnak bizonyult a Humalognál a 26. héten mért A1C csökkenés tekintetében, és a többi mért paraméter tekintetében egyaránt. Ezen felül a Humaloghoz képest a Liumjev jobbnak bizonyult a tesztétkezést követő egy- és kétórás vércukorcsúcs csökkentésében. Azt már 1-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeken végzett fázis I vizsgálatok is kimutatták, hogy a Liumjev gyorsabban szívódik fel a vérből még az aszpart inzulinnál inzulinnál is.
Az emberi felhasználásra szánt gyógyszerek bizottsága (CHMP) által a januári ülésen adott pozitív vélemény a forgalmazási engedély kiadásának érdekében lefolytatott eljárás egyik legfontosabb állomása. A CHMP állásfoglalása most az Európai Bizottság elé kerül, és az intézmény dönt az uniós forgalomba hozatali engedély kiadásáról a CHMP pozitív véleményének kiadásától számított 67 napon belül. A termék alkalmazásával kapcsolatos részletes információkat az alkalmazási előirat (SmPC - Summary of Product Characteristics) tartalmazza majd, mely az Európai Unió összes hivatalos nyelvén elérhető lesz, amint az Európai Bizottság kiadja a forgalomba hozatali engedélyt. A forgalomba hozatali engedély kiadását követően az egyes uniós országok tagállami szinten döntenek majd a készítmény áráról és támogatásáról, figyelembe véve a gyógyszernek az adott ország nemzeti egészségügyi rendszerében betöltött várható szerepét, felhasználását.
Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:
CHMP summary of positive opinion for Liumjev insulin lispro
Two groundbreaking diabetes drugs endorsed by EU regulators
Mi a normális HbA1c és mikor vezethet félre?
Eli Lilly New Insulin To Improve Glycemic Control In Diabetics Get Positive Opinion From EMA
Lilly's ultra rapid lispro comparable to Humalog in diabetes
Insulin lispro (ultra rapid formulation) - Eli Lilly and Company
