Univerzális védelem vírusfertőzések ellen

A Cell folyóiratban július 11-én jelent meg a Massachusetts Institute of Technology kutatóinak tanulmánya, amelyben olyan vegyületeket sikerült azonosítani, amelyek a gazdasejtekben található védekező mechanizmus aktiválásával képesek leküzdeni a vírusfertőzéseket. Úgy vélik, hogy ezek a vegyületek antivirális gyógyszerekként használhatók, amelyek nem csak egy, hanem bármilyen típusú vírus ellen hatnak.

A kutatók közel 400 ezer molekula szűrésével azonosították ezeket a vegyületeket, amelyek aktiválják a gazdasejt védekező rendszerét, az úgynevezett integrált stresszválasz-mechanizmust (ISR; integrated stress response). Emberi sejteken végzett tesztek során a kutatók kimutatták, hogy a vegyületek segítenek a sejteknek leküzdeni az RSV, a herpeszvírus és a Zika-vírus okozta fertőzéseket. Ezenkívül egérmodelleken is hatékonynak bizonyultak a herpeszvírus-fertőzés leküzdésében. A kutatócsoport most további vírusok ellen is tesztelni kívánja a vegyületeket, abban a reményben, hogy végül a klinikai vizsgálatok is megkezdődhetnek.

Az emberi sejtekben az integrált stresszválasz útvonal a vírusfertőzésekre, valamint más típusú stresszre, például éhezésre reagálva aktiválódik. Vírusfertőzés során az útvonalat a kettős szálú RNS, a vírusok replikációs ciklusa során termelődő molekula aktiválja. Amikor ez az RNS kimutathatóvá válik, a sejt leállítja a fehérjeszintézist, ami megakadályozza a vírust abban, hogy a replikációhoz szükséges fehérjéket termeljen. A kutatók úgy vélik, hogy az ezt az útvonalat erősítő vegyületek jó kiindulási pontot jelenthetnek olyan új vírusellenes gyógyszerek kifejlesztéséhez, amelyek bármilyen típusú vírus ellen hatékonyak lehetnek.

“Általában az antivirális szerek fejlesztése úgy történik, hogy egy adott vírusra egy antivirális szert fejlesztenek ki” – nyilatkozta a cikk első szerzője, Felix Wong. “Ebben az esetben viszont azt a hipotézist állítottuk fel, hogy a gazdasejt stresszválaszának modulálásával új típusú, széles spektrumú antivirális szerekhez juthatunk – olyan vegyületekhez, amelyek közvetlenül a gazdasejtekre hatnak, és alapvetően képesek megváltoztatni a vírusok replikációjának módját.”

Annak érdekében, hogy azonosítani tudják azokat a vegyületeket, amelyek  vírusfertőzés során fokozzák ennek az útvonalnak az aktivitását, a kutatók egy új optogenetikai szűrőt fejlesztettek ki. Az optogenetika egy olyan biotechnológiai technika, amely lehetővé teszi a kutatók számára, hogy fényérzékeny fehérjéket illesszenek be egy sejt genomjába. Ebben az esetben a kutatók egy PKR nevű fehérjén hajtottak végre módosításokat, amely fény hatására képes bekapcsolni a stresszútvonalat. Ezzel a technikával a kutatók közel 400 ezer kereskedelmi forgalomban kapható és szabadalmaztatott hatóanyagot és egyéb vegyületet vizsgáltak meg. Mindegyik vegyületet emberi sejtekre alkalmazták, miközben a sejteket kék fény tették ki, amely a PKR aktiválásával szimulálta a vírusfertőzést.

A sejtek túlélési arányának mérésével a kutatók meghatározhatták, mely vegyületek fokozzák az útvonal aktiválását és erősítik a sejtek vírusreprodukciót leállító képességét. Ez a szűrés körülbelül 3500 potenciálisan vírusellenes hatással rendelkező vegyületet eredményezett, amelyeket körét tovább szűkítették.

“Ha a vírusfertőzés hatására ez az útvonal bekapcsolódna, akkor a mi vegyületeink teljes sebességre kapcsolnák” - fejtette ki Wong. “Ez azt jelenti, hogy ha az útvonal aktiválódik, akkor még kis mennyiségű vírus jelenlétében is az antivirális válasz intenzitása maximálisra nő.”

A kutatók ezt követően kiválasztották a nyolc legígéretesebb vegyületet, és megvizsgálták azok vírusölő képességét, miközben elkerülték a humán sejtekre gyakorolt káros hatásokat. Ezen tesztek alapján a kutatók három legígéretesebb jelöltet választottak ki, amelyeket IBX-200, IBX-202 és IBX-204 néven neveztek el.

A Zika-vírussal, herpeszvírussal vagy RSV-vel fertőzött sejtekben ezekkel a vegyületekkel végzett kezelés jelentősen csökkentette a sejtekben található vírusok mennyiségét. A kutatók ezután az egyik vegyületet, az IBX-200-at herpeszvírussal fertőzött egereken tesztelték, és megállapították, hogy képes csökkenteni a vírusterhelést és enyhíteni a tüneteket.

A vizsgálatok azt is kimutatták, hogy ezek a vegyületek egy olyan enzimet hoznak működésbe, amely részt vesz a stressz észlelésében. Ez aktiválja a stresszreakciós útvonalat, és felkészíti a sejteket arra, hogy jobban reagáljanak a vírusfertőzésre. Ha még nem fertőzött sejtekre alkalmazzák, a vegyületek nem fejtenek ki hatást.

A kutatók most azt tervezik, hogy vezető jelöltjeiket vírusok szélesebb körén is tesztelik. Céljuk továbbá további olyan vegyületek azonosítása, amelyek aktiválják az integrált stresszválasz útját, valamint más sejtes stressz útvonalakat, amelyek képesek lehetnek a vírusos vagy bakteriális fertőzések eliminálására.

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

Newly discovered compounds help cells fight a wide range of viruses

Optogenetics-enabled discovery of integrated stress response modulators

Irodalmi hivatkozás:

Optogenetics-enabled discovery of integrated stress response modulators, Cell (2025). DOI: 10.1016/j.cell.2025.06.024. www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00690-7