Jó eredmény áttétes nem-kissejtes tüdőrák kombinált kezelésében

Az ESMO 2022 konferencián mutatták be a POSEIDON fázis III. klinikai vizsgálat legújabb, körülbelül 4 évnyi utánkövetés tapasztalatainak tükrében felvett adatértékelését. Az új eredmények azt mutatták, hogy a durvalumab-tremelimumab kombináció jó hatásosságot mutatott a IV. stádiumú, áttétes nem-kissejtes tüdőrákban szenvedő betegek teljes túlélése (OS; overall survival) tekintetében.

A POSEIDON fázis III. klinikai vizsgálatról részletesebben

A POSEIDON egy 2017. májusában indított, azóta már 1193 beteg bevonásával végzett, randomizált, nyílt elrendezésű, multicentrikus fázis III. vizsgálat, amelyben három különböző karon alkalmazott terápia biztonságosságát és hatásosságát értékelik metasztatikus nem-kissejtes tüdőrák indikációban. Az első karon a betegek tremelimumab plusz durvalumab plusz standard kemoterápia kezeléskombinációban részesülnek, a második karon durvalumabot és kemoterápiát kapnak, míg a harmadik karon csak kemoterápiával kezelik a betegeket. A durvalumabot (Imfinzi, 1500 mg) intravénás adagolással 12 héten át minden 3. héten (4 kezelési ciklus) kapják a betegek az 1. és 2. karon, míg az 1. karra randomizált betegek ugyanilyen kezelési rendben tremelimumabot (75 mg) is kapnak a betegség progressziójáig vagy a készítmény abbahagyását szükségessé tevő mellékhatás jelentkezéséig. A kemoterápiás kezelések standard karboplatin és ciszplatin alapú kezelések, abraxannal, gemcitabinnal vagy pemetrexeddel a szövettani eredmények függvényében.

(Korábban, majdnem pontosan egy éve már beszámoltunk a vizsgálat akkor állása szerinti eredményekről: Áttétes NSCLC kombinált kezelése.)

A POSEIDON vizsgálat legfrissebb eredményei

Melissa Johnson, a Sarah Cannon Kutatóintézet (Nashville, Tennessee) tüdőrákkal kapcsolatos kutatásainak vezetője, illetve a POSEIDON vizsgálat fő vizsgálója szerint „az áttétes nem-kissejtes tüdőrák nagyon súlyos diagnózis, főleg azon betegek számára, akik kevésbé mutatnak választ standard kezelésekre, mint a kemoterápia és az immunterápia. A POSEIDON vizsgálat eredményei azt mutatják, hogy néhány kezelési ciklusban a tremelimumab hozzáadása a durvalumab plusz kemoterápia kezeléshez egy új terápiás lehetőség lehet a tüdőrák ezen nehezebben kezelhető típusainál”. A nem-kissejtes tüdőrákban a KRAS mutációk a tumornövekedés leggyakoribb kiváltó tényezői, körülbelül a betegek 25%-ánál fordulnak elő. Az STK11 és KEAP1 mutációkkal rendelkező NSCLC tumorok általában kedvezőtlen kimenetekkel asszociálhatók, és immunológiai szempontból „hideg” célpontoknak tekinthetők. A KRAS-mutációval rendelkező NSCLC mutathat ugyan választ az immunterápiás kezelésekre, de szintén igen kedvezőtlen kimenetekkel társítható, főleg STK11 vagy KEAP1 társmutációk együttes jelenléte esetén. A mostani, legfrissebb adatok azt mutatják, hogy az Imfinzi (durvalumab, AstraZeneca) és a platina-alapú kemoterápia mellé adott öt ciklusból álló korlátozott tremelimumab-terápia 25%-kal javította a teljes túlélést (OS; overall survival) a kemoterápiához képest (relatív kockázat [HR] 0,75; 95% CI 0,63-0,88). A frissített medián OS 14 hónap volt a kombinált kezelés esetében, szemben az önmagában alkalmazott kemoterápia esetében mért 11,7 hónappal. A kombinált terápiában részesülő betegek körülbelül 25%-a volt még életben három évvel később, szemben a csak kemoterápiával kezelt betegek 13,6%-ával.

A teljes túlélésben jelentkező javulás az STK11, KEAP1 és KRAS-mutált mNSCLC-ben szenvedő betegeknél is megfigyelhető volt, amikor a kombinált terápiában részesültek: 38%-kal (0,62 HR alapján; 95% CI 0,34-1,12), 57%-kal (0,43 HR alapján; 95% CI 0,16-1,25), illetve 45%-kal (0,55 HR alapján; 95% CI 0,36-0,85) csökkent a halálozás kockázata. A kombináció alkalmazásával a túlélési előny azoknál a betegeknél is jelentkezett, akiknél a PD-L1 tumorsejtek expressziója 1% alatti volt, bár a vizsgálat vezetői szerint ezeket a post hoc, feltáró alcsoport-elemzéseket a kis mintaelemszám miatt egyelőre a megfelelő óvatossággal szabad csak értelmezni.

A POSEIDON vizsgálat korábbi eredményeivel összhangban a túlélés javulása határozottabban jelentkezett a tremelimumab valamint az Imfinzi és a kemoterápia alkalmazásával a nem laphámos NSCLC szövettanú betegeknél. A laphámrákot nem mutató betegek esetében az OS 32%-os javulásáról számoltak be a kemoterápiához képest (HR 0,68; 95% CI 0,55-0,85), a kombinált kezelés medián OS-értéke pedig 17,2 hónap volt a kemoterápia 13,1 hónapjával szemben. A tremelimumab-durvalumab kombinációval kezelt, nem laphámrákos NSCLC-ben szenvedő betegek 31,4%-a volt életben három évvel a kezelés megkezdését követően, szemben a csak kemoterápiában részesülők 17,3%-ával.

A vizsgálat során a tremelimumab plusz Imfinzi és kemoterápia kombináció a betegek számára továbbra is jól tolerálhatónak bizonyult, és a mintegy négyéves utánkövetés során a súlyos nemkívánatos események (AE-k) regisztrálása szerint új biztonságossági kockázatok nem jelentkeztek. A kombinált kezelés során a betegek 27,6%-ánál fordultak elő bármilyen fokozatú, a kezeléssel összefüggő súlyos AE-k, szemben a csak kemoterápiával kezelt betegek 17,7%-ával. A kezeléssel összefüggő, halálos kimenetelű vagy elhalálozáshoz vezető AE-k a kombinált kezelési karon a betegek 3,3%-ánál fordultak elő, míg a kizárólag kemoterápiás karon ez az arány 2,4% volt.

A POSEIDON vizsgálat eredményei alapján a tremelimumab hatóanyag Imfinzivel és kemoterápiával kombinált alkalmazását világszerte több szabályozó hatóság is vizsgálja metasztatikus NSCLC első vonalbeli kezelésében.

A tremelimumabról és a durvalumabról egy kicsit részletesebben

A tremelimumab egy humán monoklonális antitest, amely a citotoxikus T-limfocita-asszociált fehérje 4 (CTLA-4) aktivitását célozza. A tremelimumab gátolja a CTLA-4 aktivitását, hozzájárul a T-sejtek aktiválásához, így a rákos betegség elleni immunválasz beindításához és a rákos sejtek pusztulásának elősegítéséhez. A POSEIDON mellett a tremelimumabot az Imfinzi-vel kombinálva több tumortípusban is tesztelik, többek között húgyhólyagrákban (VOLGA és NILE vizsgálatok), hepatocelluláris karcinómában (EMERALD-3), kissejtes tüdőrákban (ADRIATIC), illetve a fázis III. HIMALAYA vizsgálatban nem reszekálható, előrehaladott májrák indikációban.

A durvalumab az AstraZeneca hatóanyaga (Imfinzi), először 2017-ben engedélyezték, és azóta már több mint 100 ezer beteg gyógyítása során alkalmazták. A tremelimumabhoz hasonlóan ez is egy humán monoklonális antitest, amely azonban a PD-L1 fehérjéhez kötődik, és blokkolja a PD-L1 kölcsönhatását a PD-1 és CD80 fehérjékkel, ellensúlyozva a daganat immunelhárító taktikáját és felszabadítva az immunválaszok gátlását. Az Imfinzi az egyetlen engedélyezett immunterápia inoperábilis, III. stádiumú, nem kissejtes tüdőrákban (NSCLC) szenvedő olyan betegeknél, akiknek a betegsége a kemoradioterápiát követően nem mutatott progressziót, és a fázis III. PACIFIC vizsgálat alapján ebben az indikációban globális standard terápiának számít. Az Imfinzi jelenleg számos országban engedélyezett több tumortípusban, többek között előrehaladott stádiumú kissejtes tüdőrák (ES-SCLC; extensive-stage small cell lung cancer) kezelésére; korábban kezelt, előrehaladott stádiumú húgyhólyagrákban, illetve lokálisan előrehaladott vagy áttétes epevezeték-karcinómában (BTC; biliary tract carcinoma) kemoterápiával (gemcitabin plusz ciszplatin) kombinálva.

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

Imfinzi and Tremelimumab with Chemotherapy Demonstrated Sustained Survival Benefit in Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer, Nearly Doubling the Number of Patients Alive After Three Years vs. Chemotherapy

Study of Durvalumab + Tremelimumab With Chemotherapy or Durvalumab With Chemotherapy or Chemotherapy Alone for Patients With Lung Cancer (POSEIDON). (POSEIDON)

Durvalumab With or Without Tremelimumab vs Standard Chemotherapy in First-line Treatment of Metastatic Non–Small Cell Lung Cancer

Durvalumab With or Without Tremelimumab vs Standard Chemotherapy in First-line Treatment of Metastatic Non–Small Cell Lung Cancer - The MYSTIC Phase 3 Randomized Clinical Trial