Áttétes NSCLC kombinált kezelése

A POSEIDON vizsgálat eredményei szerint a platina alapú kemoterápia mellé két immun-ellenőrzőpont gátlót (ICI) adva jelentősen javult az áttétes, nem kissejtes tüdőrákban (mNSCLC) szenvedő betegek progressziómentes túlélése (PFS) és teljes túlélése (OS) is az egyedüli kemoterápiához képest.

A POSEIDON vizsgálatba vont betegek - betegségük típusa szerinti - többféle kemoterápiában részesültek: laphámrákban platinum/gemcitabin, nem laphám tumorban platinum/pemetrexed, illetve bármelyik szövettani eredmény esetén nab-paclitaxel/carboplatin kezelést kaptak. A betegek többsége Kelet-Európából és Ázsiából származott és a laphámrákok aránya magasabb volt, mint az a kevert szövettanú vizsgálatokban szokásos. A betegeket PD-L1 expresszió szerint osztályozták, a választóvonal az 50%, a betegség stádiuma, és a tumor szövettana volt.

A vizsgálatba vont 1013, IV. stádiumban lévő mNSCLC-s beteget három csoportba randomizálták: az egyik csoport a kemoterápia mellé két immun-ellenőrzőpont gátlót (tremelimumabot és durvalumabot), a másik csoport a kemoterápia mellé egyedül durvalumabot, a harmadik csoport ICI nélkül kemoterápiát kapott. A három betegcsoport kiindulási jellemzői nagyjából azonosak voltak, de a durvalumab-tremelimumab csoport kissé különbözött a másik két csoporttól, azokhoz képest kevesebb nőbeteg, kevesebb ázsiai és kevesebb soha nem dohányzó került a két immun-ellenőrzőpont gátlót kapók csoportjába.

A kemoterápiához durvalumabot adva 26%-kal nő a PFS, de az OS nem változik jelentésen. Ugyanakkor a kemoterápiához tremelimumabot és durvalumabot is adva, mindkét túlélés növekszik: a PFS 28%-kal, az OS 23%-kal. Az átlagos OS 14,0 hónap volt az egyedüli kemoterápia 11,7 hónapjához képest.

12 hónap után a hármas kombinációs betegek 26,6%-a volt progressziómentesen életben, míg az egyedüli kemoterápiás csoportban csak 13,1%-ban. Az OS szintén jelentősen meghosszabbodott, a hármas kombinációs csoportban már 14,0 hónap, az egyedüli kemoterápiás csoportban csak 11,7 hónap volt (HR: 0,77, P=0,00304). 24 hónap után a tripla csoport betegei még 32,9%-ban éltek, az egyedüli kemoterápiás csoportban viszont csak a betegek 22,1%-a volt életben.

A betegek minden alcsoportjának előnye származott az immunterápia hozzáadásától, ami leginkább a nem laphámtumorosokra és az 1%-nál magasabb PD-L1 expressziós betegekre vonatkozott. Meg kell jegyezni, hogy a kombinációs kezelést kapó betegeknél a válasz még 12 hónap múlva is tartott: a hármas kezelést kapóknál 49,7%-ban, a durvalumab plusz kemoterápiát kapóknál 38,9%-ban, az egyedüli kemoterápiásoknál 21,4%-ban volt ez kimutatható. Megemlítendő, hogy a nem laphám jellegű tumorokban szenvedők 95,5%-a platinum-pemetrexed kezelésben részesült. A laphámtumorosok 88,3%-ban platinum plusz gemcitabin kezelést kaptak, a PFS és az OS nagyon kismértékű volt minden kezelési karban, a görbék alig váltak el egymástól. A grade 3-grade 4 mellékhatás csaknem azonos arányban jelent meg az immunkezelést is kapott betegek körében, tehát a mellékhatások jelentős részét a kemoterápia okozta. A kezelés megszakítása, a halálhoz vezető mellékhatások csaknem azonos számban fordultak elő, csak kissé emelkedtek az immunkezelteknél. A durvalumab és tremelimumab kezelteknél több volt az immun-mediált mellékhatás, de rendszerint csak grade 1, vagy grade 2 erősségű, és kezelhető volt. Az immunkezelteknél a leggyakoribb mellékhatás a pajzsmirigy alulműködés, a májműködési zavar, a pneumonitis, a dermatitis és a bőrkiütés volt.  

Az eredményeket szeptember 9-én adták elő a World Conference on Lung Cancer 2021-es kongresszusán. A két immun-ellenőrzőpont gátló más-más helyen fejti ki hatását: a tremelimumab CTLA-4 gátlóként hat, a durvalumab pedig a programozott sejthalál PD-1 és PD-L1 fehérjén fejti ki hatását. Mindkét szert az AstraZeneca gyártja. A hármas kombináció alkalmazása esetén sem láttak új biztonságossági problémát.

A vizsgálatban négy ciklus kemoterápiát és immunterápiát adtak – a szokásos klinikai gyakorlatnak megfelelően. Ugyanakkor a CheckMate 9LA vizsgálatban csak két ciklus kemoterápiát adtak nivolumabbal (Opdivo) ás ipilimumabbal (Yervoy). Itt a két szer szintén a CTLA-4-et és a PD-1-et támadta (mint a POSEIDON vizsgálatban alkalmazott 2 fajta immun-ellenőrzőpont gátló), és ezeket a szereket egyes tüdőrákos betegek számára törzskönyvezték is. Bár a POSEIDON kemoterápiás ágában több volt a rossz prognosztikai faktorral (máj-, ill. agyáttéttel) rendelkező beteg, az ilyen különbségek ellenére a két vizsgálat túlélési eredményei nagyon hasonlóak, a görbék lefutása jelzi, hogy hosszú idejű megfigyelések szükségesek a valódi előnyök megismeréséhez.

Az új eredmények megbeszélésekor Dr. Julie R. Brahmer (Johns Hopkins Medicine, Baltimore, Maryland) annak a véleményének adott hangot, hogy a magas PD-L1 expressziót mutató daganatokban a monoterápiában adott anti-PD-1, vagy anti-PD-L1 kezelés megfelelő, és még nem látszik, hogy a CTLA-4 gátlónak a kemoterápia plusz PD-L1 gátláshoz való hozzáadása bármilyen előnnyel járna. Viszont úgy hiszi, hogy PD-L1 negatív tumorokban a CTLA-4 gátlás hasznos lehet, mint az a CheckMate vizsgálatokból látszik – különösen laphám tumorban szenvedőkön.

Azt is megjegyezte, hogy a POSEIDON-ban sem a szövettani státuszt, sem a PD-L1 státuszt nem értékelték ki, ilymódon a „tripla” kezelés által meghosszabbodott túlélés ellenére számos alapvető kérdés merül el. Az egyik pl. az, hogy milyen CTLA-4 gátlást kell a PD-L1 blokád mellé adni, és hogy a megnövekedett toxicitás „megéri-e” a kissé meghosszabbodott választ és megjavult túlélést. Tudni kellene azt is, hogy melyik betegcsoport igényli valóban a kombinált kezelést, amihez jó lenne ismerni egy CTLA-4 előnyt felmérő biomarkert.

Dr. Charu Aggarwal (Penn Medicine, Philadelphia, Pennsylvania) szerint számos első vonalban használható kezelés van, de nem tudjuk, hogy a négyes-, vagy a monoterápia fog jelentős előnnyel járni. A PD-L1 csak egy biomarker, de többre lenne szükségünk.

Forrás:

Davenport L. POSEIDON: two ICIs plus chemo up survival in mNSCLC. Medscape Medical News > Conference News > WCLC 2021. September 10, 2021.

World Conference on Lung Cancer (WCLC) 2021: Abstract PL02.01. Presented September 10, 2021.