Progressziómentes túlélés nem-kissejtes tüdőrákban

Az Amgen január 29-én hozta nyilvánosságra a CodeBreaK 100 fázis II klinikai vizsgálat eredményeit, amelyek szerint a szotoraszib (AMG 510) vizsgálati hatóanyag ígéretes eredményeket mutatott KRAS G12C-mutáns előrehaladott nem-kissejtes tüdőrák (NSCLC) kezelésében. A vizsgálat elsődleges végpontja az objektív válaszarány előre meghatározott határértéke volt, amelyet a hatóanyag teljesített (37,1%), a válasz fenntartásának medián időtartama a mostani adatok szerint 10 hónap, és ez az első KRAS-gátló készítmény, amelynél progressziómentes túlélést is megfigyeltek. Ez többek között azért nagy szó, mert a KRAS mutációt 40 éve próbálják gyógyszercélpontként használni a fejlesztők, ám mindezidáig kevés sikert tudtak felmutatni.

A vizsgálati hatóanyagról (szotoraszib, AMG 510)

A szotoraszib az Amgen saját fejlesztése, és az első, kifejezetten a KRAS mutáció ellen kifejlesztett kismolekulás hatóanyag. Ezért nagy várakozások övezik, már csak azért is, mert a G12C KRAS mutáció viszonylag gyakori: NSCLS adenokarcinómában a betegek 13-14%-ánál, kolorektális rákban 3-5%-ban, egyéb ráktípusokban pedig 1-3%-ban mutatható ki. Az FDA 2020 augusztusában a gyorsított engedélyezés előszobájának számító „fast track” minősítést, 2020 december 7-én pedig áttörést jelentő terápia (breakthrough therapy) minősítést adományozott a szernek, majd 2020 december 16-án az Amgen be is nyújtotta engedélyeztetési kérelmét az Egyesült Államokban (NDA, new drug application), majd nem sokkal később az Európai Unióban, az Egyesült Királyságban, Ausztráliában, Brazíliában és Kanadában is. Hatásmechanizmusát tekintve a szotoraszib szelektíven, irreverzibilis kovalens kötéssel kötődik a mutáns KRAS cisztein reziduum kénatomjához, amely a KRAS normál, nem mutálódott formáján nem található meg. A fázis I vizsgálatokat 2020 decemberében fejezte be az Amgen, de a köztes eredményeket már a 2019-es ASCO és a 2020 augusztusi WCLC konferenciákon bemutatták. A vizsgálati hatóanyag részt vesz az FDA által 2018-ban indított Real-Time Oncology Review (ROTR) kísérleti programban is, melynek lényege, hogy a folyamatos értékelési eljárással a lehető legkorábban álljanak rendelkezésre a betegek életét megmentő vagy meghosszabbító kezelések, ám a gyógyszerértékelés minősége továbbra is a lehető legkiválóbb legyen.

A CodeBreaK 100 klinikai vizsgálatról

A CodeBreak 100 (NCT03600883) fázis I/fázis II klinikai vizsgálatot 2018-ban indított az Amgen több, elsősorban amerikai vizsgálóhelyen, de Európában is található vizsgálati centrum, hozzánk legközelebb Ausztriában (Bécs, Graz, Innsbruck és Krems). Összesen 533 beteget vontak be, a szotoraszibot naponta egyszer, tabletta formájában (960 mg) harmadvonalbeli kezelésként alkalmazták standard terápia mellett. A most nyilvánosságra hozott eredmények összesen 124 beteg adatain alapulnak. A kedvező objektív válaszarány mellett kiemelendő, hogy a betegek 80%-ánál sikerült elérni a betegség kontrollját, és a kezelésre reagáló betegek 60%-ánál a tumorok zsugorodását figyelték meg. 

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

Amgen’s sotorasib provides durable responses in NSCLC trial

FDA Grants AMG 510 Fast Track Designation for KRAS G12C+ NSCLC

Decoding 5 Recent Regulatory and Development Steps for Sotorasib

A Phase 1/2, Study Evaluating the Safety, Tolerability, PK, and Efficacy of AMG 510 in Subjects With Solid Tumors With a Specific KRAS Mutation (CodeBreak 100)

AMG 510 (pINN) Sotorasib Activity in Subjects With Advanced Solid Tumors With KRAS p.G12C Mutation (CodeBreak 101)

Amgen Presents New AMG 510 Clinical Data Across Multiple Solid Tumors During ASCO20 Virtual Scientific Program

The clinical KRAS(G12C) inhibitor AMG 510 drives anti-tumour immunity

Sotorasib (AMG 510) A New Precision Cancer Medicine to Finally Target KRAS NSCLC