Jó válaszarány nem kissejtes tüdőrákban
A fázis I-II LIBRETTO-001 vizsgálat eredményei szerint a szelperkatinib 68%-os objektív válaszarányt mutatott korábban több különböző kezelésben részesült nem kissejtes tüdőrákban szenvedő betegeknél.
- Kedvező túlélési eredmények tüdőrákban
- Reménykeltő az új KRAS mutációt célzó vizsgálati szer
- Lorviqua nem-kissejtes tüdőrák kezelésére
- A csilipaprika egyik összetevője hasznos lehet tüdőrákban
- A C-reaktív protein klinikai jelentősége
- Ígéretes új szer néhány agresszív ráktípus ellen
- Előrehaladott, nem kissejtes tüdőrákban szenvedő betegek hosszú távú túlélése atezolizumab, illetve docetaxel mellett
- ALK-pozitív nem-kissejtes tüdőrák elleni készítmény
- Alunbrig nem kissejtes tüdőrák ellen
- A kemoterápiás korszak vége NSCLC-ben
Az Eli Lilly and Company szeptember 9-én nyilvánosságra hozta a fázis I-II LIBRETTO-001 klinikai vizsgálat adatait, amelyben több korábbi kezelésben részesült (korábbi kezelések medián értéke: 3) átesett, RET-mutációt mutató nem kissejtes tüdőrákban (NSCLC, non-small cell lung cancer) szenvedő betegeknél a szelperkatinib vizsgálati hatóanyag 68%-os objektív válaszarányt (ORR, objective response rate) mutatott. A RET fúziót mutató NSCLC gyakran képez agyi áttétet, ezért igen jelentős a másik eredmény is, amely szerint a szelperkatinib 91%-os központi idegrendszeri teljes válaszarányt (CNS ORR, central nervous system overall response rate) ért el az agyi áttétet mutató alcsoportban.
A vizsgálati hatóanyagról (szelperkatinib)
A szelperkatinib (LOXO-292) egy erősen szelektív hatóanyag, amely RET-génátrendeződést mutató karcinómák kezelésében vizsgálnak, mivel a natív RET szignalizációt és a szerzett rezisztencia mechanizmusokat gátolja. A szelperkatinib az FDA-tól áttörést jelentő készítmény minősítést (breakthrough designation) kapott olyan betegek kezelésére, akik áttétes RET+ nem kissejtes tüdőrákban szenvednek, és betegségük a platinaalapú terápiát, valamint anti-PD-1 vagy anti-PD-L1 terápiát követően progressziót mutatott. Medulláris pajzsmirigyrákok (MTC, medullary thyroid cancer) kezelésében is folytatnak vizsgálatokat.
RET mutáció
RET-génátrendeződés az NSCLC-k 1–2%- ában, a pajzsmirigyrákok 10-20%-ában észlelhető, ilyenkor a RET-kináz expresszióját érintő genetikai pontmutáció vagy fúzió mutatható ki. A leggyakoribb fúziós partner a KIF5B (72%). Mivel a RET-fúziót mutató karcinómák növekedése, osztódása és túlélése igen erősen függ az aktivált kináztól, (gyakran „onkogén addikcióként” is utalnak rá) a RET-et gyógyszercélpontként alkalmazó szerekre ezek a ráktípusok igen érzékenyek lehetnek. Jelenleg még nincs törzskönyvezett készítmény RET génátrendeződést mutató NSCLC-re, ugyanakkor már számos multitarget RET-inhibitort (kabozantinib, lenvatinib, vandetanib) törzskönyveztek medulláris pajzsmirigyrák kezelésére, amelyről köztudott, hogy gyakran hordoz aktiváló RET-pontmutációt. Egy fázis II vizsgálatban a kabozantinib és a vandetanib 28%, illetve 18–47% ORR-t mutatott NSCLC-ben. Mivel ezeket a multikináz-inhibitorokat eredetileg más kinázok gátlására tervezték, alkalmazásukkor magasabb toxicitási értékkel és alacsonyabb ORR-értékkel kell számolni, mint az egyéb molekuláris célzott terápiák (EGFR‑, ALK‑, ROS1-gátlók) esetén. Tekintettel arra, hogy a mellékhatások jó része az egyidejű VEGFR-gátlásból adódik, igyekeznek olyan RET-TKI-t kifejleszteni, amely nem érinti a VEGFR-t. Ilyen szer például az RXDX-105 multikináz-inhibitor, amely preklinikai vizsgálatokban hatásosnak bizonyult a RET ellen, és tartós extra- és intrakraniális aktivitást mutatott. A tüdőrák molekuláris célzott terápiája soha nem látott gyorsasággal fejlődik, és a terápiás célpontok azonosítása mellett mára már a rezisztenciamechanizmusok feltérképezése és leküzdése is a kutatások középpontjába került. Bár egyes szomatikus mutációk gyakorisága a teljes tüdőrákos populációhoz képest elenyészőnek tűnhet, sose feledjük, hogy az ilyen genetikai eltéréssel bíró daganatban szenvedő beteg számára ennek megtalálása 100%-ot jelent.
A LIBRETTO-001 klinikai vizsgálatról
A fázis I-II LIBRETTO-001 az eddigi legnagyobb olyan vizsgálat, amelyben egy RET-inhibitor hatását vizsgálják RET mutációval rendelkező karcinómában. A vizsgálat I. fázisa egy dóziseszkalációs, II. fázisa pedig egy dózisexpanziós elemzés. A vizsgálat fázis II. szakaszának elsődleges végpontja az objektív válaszarány (ORR, objective response rate), másodlagos végpontjai között pedig a válasz időtartama, a progressziómentes túlélés (PFS, progression-free survival) és a biztonságosság szerepel. A mostani elemzésben szereplő vizsgálati adatok az elsőként bevont 105, előzetesen platinaalapú terápiában részesült, RET+ nem kissejtes tüdőrákban szenvedő betegek adatai, mivel az FDA ezt az elemszámot jelölte meg az engedélyezési folyamat egyik állomásának.
A nem kissejtes tüdőrákról (NSCLC, non-small cell lung cancer)
A tüdőrák a leggyakoribb daganatos megbetegedés, mely 1,6 millió új esetet jelent világszerte, és 1,38 millió ember halálát okozza. Legismertebb tünetei a köhögés (vérköhögés), a nehézlégzés és a testsúlycsökkenés. Kissejtes és nem kissejtes formáit különböztetjük meg: a kissejtes tüdőrák nem operálható, viszont a kemoterápiára illetve sugárterápiára érzékeny, míg a nem kissejtes változat (NSCLC) operábilis, ám a sugár- illetve kemoterápiára kevésbé reagál. A nem kissejtes tüdőrák (NSCLC) az Európában évente diagnosztizált 391 ezer új tüdődaganatos megbetegedés 85 százalékát teszi ki, az NSCLC leggyakoribb típusa pedig a mirigyhámból kiinduló úgynevezett adenokarcinóma. Világszerte az összes adenokarcinóma körülbelül 20-30%-a hordoz hámsejtek által termelt megváltozott növekedési faktort (ún. EGFR mutációkat. EGFR = epidermális növekedési faktor receptor). A 2015-ös év nagy áttörést jelentett az NSCLC kezelésében egy új kezelési stratégia, az immunellenőrzőpont gátlás megjelenésével. Az immunterápia az eddig szerény terápiás lehetőséget adó laphámrákos és dohányos adenokarcinómás betegeknél mutatott különösen kiemelkedő hatékonyságot, amelynek a hátterében a dohányzás okozta magas mutációs arányt igazolták a vizsgálatok
A betegség elsődleges kiváltó oka a dohányzás: míg dohányzó férfiakban kialakulásának kockázata 17,2%, dohányos nőknél pedig 11,6%, a nem dohányzó populációban mindössze 1,3% ill. 1,4%. Az NSCLC-k közé, hasonló kezelésük és kimenetelük miatt három daganatos elváltozást sorolnak: a laphámrákot, a nagysejtes illetve az adenokarcinómát. Az adenokarcinómák többsége erős asszociációt mutat a dohányzással, bár az is igaz, hogy ez a változat a nem dohányosok között előforduló leggyakoribb daganat. Létezik továbbá egy, a többiektől különböző daganat típus, ez a karcinoid. A karcinoid (vagyis karcinómaszerű) tumorok nagyon változatosak, jellemzően a főhörgő világos sejtjeiből indul ki a daganat. Vérzékeny, korán okoz tünetet, rendszerint véres köpést. Nem jellemző rá az áttétképződés. Sebészi eltávolítása az esetek döntő többségében teljes gyógyulást eredményez.
A férfiak tüdőrák halálozása tekintetében Magyarország világelső. Hazánkban a tüdőrák a leggyakrabban diagnosztizált rosszindulatú daganat, 2012-ben a Korányi Bulletin szerint 11.555 új beteget diagnosztizáltak, ennek 44 százaléka az úgynevezett adenokarcinóma, azaz mirigyhámból kiinduló daganat. Bár egyre fiatalabb korban is jelentkezik a betegség, a tüdőrák 40 év alatt ritkának nevezhető, többnyire 55-70 éves kor között alakul ki. A világ fejlett országaiban, így hazánkban is a férfiak tüdőrák incidenciája az utóbbi években nem emelkedett, a nők esetében viszont a növekedés üteme töretlen. A tüdőrákos betegek ellátása komplex feladat, amely feltételezi a stratégiai kérdésekben egységes szemléletű epidemiológusok, háziorvosok, tüdőgyógyászok, képalkotó diagnoszták, patológusok, mellkas-sebészek, sugárterapeuták, onkológusok, pszichoterapeuták és rehabilitációs szakemberek hatékony együttműködését. Magyarországon az elmúlt két évtizedben robbanásszerűen emelkedett az incidencia, amely jelenleg évi mintegy tízezer újonnan felfedezett beteget jelent. A prevalencia köszönhetően az egyre hatékonyabb kezelési módoknak is fokozatosan emelkedik, jelenleg kb. 17 ezer fő. A mortalitás 8000 fő, ami jelzi, hogy a betegség ma még a kevéssé gyógyítható daganatok közé tartozik. Az operabilitási ráta 22%, ami elfogadható, ám az ötéves túlélés jelentősen alacsonyabb a nemzetközi átlagnál, mindössze 8-10%.
Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:
Registrational data from LIBRETTO-001 trial
World Lung 2019 – Lilly celebrates a win with first Loxo asset
Selpercatinib Achieves High Response Rate in RET+ NSCLC
Lilly’s biomarker-driven drug shows strong, durable response rates in lung cancer patients
Lilly's RET drug, nabbed in Loxo buyout, hits 68% ORR in lung cancer
Molekuláris célzott terápia tüdőrákban
Az Egészségügyi Minisztérium szakmai protokollja a tüdő rosszindulatú daganatairól
A pembrolizumab szerepe a nem kissejtes tüdőrák (NSCLC) kezelésében
