Reménykeltő az új KRAS mutációt célzó vizsgálati szer
Korai, kis elemszámú fázis I/II vizsgálati eredmények szerint a tüdő- és vastagbélrákos tumorok felénél zsugorodást okozott az AMG510 kódnevű, KRAS mutációt célzó vizsgálati szer.
- Molekuláris genetikai vizsgálatok a pajzsmirigy daganatainak diagnosztikájában
- AZ OAK STUDY EREDMÉNYEI
- Előrehaladott, nem kissejtes tüdőrákban szenvedő betegek hosszú távú túlélése atezolizumab, illetve docetaxel mellett
- A petefészekrák felismerése
- Új prognosztikai faktorok hasnyálmirigyrákban?
- Hasnyálmirigy adenosquamosus carcinoma genomja
Az Amgen az Amerikai Onkológiai Társaság Chicagóban megrendezésre került 2019. évi kongresszusán mutatta be kis elemszámú fázis I/II vizsgálatának eredményeit az AMG510 kódnevű, KRAS-mutációt célzó vizsgálati készítmény hatásosságáról. A vizsgálatban részt vevő nem-kissejtes tüdőrákban (NSCLC, non-small cell lung cancer) vagy kolorektális karcinómában szenvedő betegek többségénél a kezelés a tumorok zsugorodását okozta. A daganatos betegségekben jelentkező egyéb mutációkkal (HER2, BRAF stb.) szemben a KRAS-mutációval rendelkező daganatok ellen jelenleg még nincs célzott molekuláris kezelés, ennek oka, hogy a KRAS-fehérjén igen nehéz megfelelő kötőhelyet találni, bár már 30 éve kísérleteznek vele, miközben más mutáns gének fehérjetermékei ellen sorozatban jönnek ki új gyógyszerek. Az Amgen kutatás-fejlesztési igazgatója, Dr. David Reese szerint az AMG510 vizsgálati készítmény egy korábban rejtett kapcsolódási pontot használ ki a KRAS-fehérje felületén, és a cisztein 12-höz (G12C) irreverzibilisen kötődve inaktiválja a molekulát.
A korai fázisú vizsgálatról
A fázis I/II vizsgálatba (NCT03600883) összesen 35 KRAS-mutációval diagnosztizált beteget vontak be: 14-en nem-kissejtes tüdőrákban, 19-en kolorektális karcinómában, 2-en pedig vakbélkarcinómában szenvedtek. Korábban a betegek mindegyike részesült már legalább két rákellenes terápiában, ám mindegyiküknél a tumorok terjedéséről számoltak be. Mivel a KRAS-mutációval diagnosztizált betegeknél nem áll rendelkezésre célzott molekuláris terápia, az általános sztenderd kezelést kapják, azaz kemoterápiát, egyes esetekben pedig immunellenőrzőpont-gátlókat (checkpoint inhibitorokat), bár ezeknél a kezeléseknél a válaszarány mindössze 20% körüli. Az AMG510 vizsgálati készítmény négy különböző adagját (180 mg-tól 960 mg-ig terjedő dózistartományban) alkalmazták, és az eredmények igen biztatóan alakultak: a 10 értékelhető NSCLC-s beteg közül 5-nél a tumorok zsugorodásáról, 4-nél pedig a tumornövekedés leállásáról számoltak be, ami azt jelenti, hogy a bevont betegek 90%-ánál hatásos volt a kezelés. A 18 értékelhető kolorektális karcinómában szenvedő beteg közül 13-nál, azaz nagyjából kétharmaduknál figyelték meg a tumornövekedés leállását, ám az Amgen közleménye szerint ezt az eredményt a két legalacsonyabb dózis alkalmazásával érték el, azaz lehetséges, hogy magasabb adagok esetén tovább javulhat a hatásosság (a kolorektális karcinómában szenvedő betegek közül eddig mindössze egyet kezeltek a legmagasabb dózissal). A 35-ből 9 betegnél kellett felfüggeszteni a vizsgálatot, a legtöbb esetben betegségük súlyosbodása miatt, a többi esetben azonban az AMG510 készítményt a betegek általában jól tolerálták. A mellékhatások 70%-a enyhe fokú volt, és nem tapasztaltak súlyos, kezeléssel összefüggő nemkívánatos eseményt. A vizsgálat jelenlegi állása szerint nem figyeltek meg dózislimitáló toxicitást, vagyis egyik betegnél sem fordult elő, hogy a gyógyszer kisebb adagjára kellett volna váltani. Az AMG510 készítményt jelen vizsgálatban monoterápiában alkalmazták olyan betegeknél, akiknél már kimerültek az egyéb kezelési lehetőségek, ám ha ilyen hatásosságot mutat, hamarosan valószínűleg egy terápiás vonallal előrébb léphet, illetve az Amgen már most tervez egy fázis Ib vizsgálatot a gyógyszer checkpoint inhibitorokkal kombinációban történő alkalmazására. Ez egy logikus lépés is lenne, mert a sejtvonalas preklinikai adatok szerint úgy tűnik, hogy az AMG510 ún. „kezdeti immun-aktivációs” (priming) hatással rendelkezik, ami arra utal, hogy valószínűsíthető egy szinergisztikus hatás az AMG510 és az immunellenőrzőpont-gátlók között – kérdés, hogy ez a klinikai eredményekben valóban jelentkezik-e majd.
A KRAS mutációról
A daganatos betegek terápiája során egyre nagyobb teret nyernek a célzott molekuláris kezelések. A szolid tumorok progressziójának kulcsfontosságú lépése a daganatok vérellátásának kialakítása. Az egyik meghatározó folyamat az érújdonképződés vagy neoangiogenezis, melynek egyik alapvető molekuláris mozgatóeleme a VEGF (vaszkuláris endoteliális növekedési faktor) – VEGF-receptor jelátvitel működése. A VEGF a legfontosabb érképződési faktor, ez mutatja a legszorosabb összefüggést a tumorprogresszióval és az áttétképződéssel. Erősen mitogén hatással van a vaszkuláris endotéliumra, fokozza az endotélsejtek migrációját, ezen kívül elengedhetetlen tényező az újonnan képződött endotélsejtek fennmaradásához is. A VEGF-expresszió fokozott a legtöbb daganattípusban, emellett szoros korrelációt mutat a beteg prognózisával.
A célzott terápiák hatása azonban nagymértékben függ a betegség hátterében álló molekuláris elváltozásoktól. Éppen ezért az egyik legfontosabb kérdés, hogy a mutációk kimutatásával, vagy esetleg más biomarkerek segítségével meghatározzuk, mely betegek érzékenyek vagy éppen rezisztensek egy adott kezeléssel szemben. A vastagbél rosszindulatú daganataiban a KRAS gén mutációja a leggyakoribb onkogén elváltozás. Európai vizsgálatokban 30–40% közé teszik az arányát, mely földrajzilag is változhat, és a metodika is jelentősen befolyásolja. A KRAS-mutáció jelenléte negatív prognosztikus faktor illetve negatív prediktív faktor az anti-EGFR terápia során, hagyományos kemoterápiás kezelésekre vonatkozóan viszont neutrális tényezőnek bizonyult. Ugyanakkor a KRAS onkogén aktivációja hatással van a daganatos sejtek által termelt angiogén faktorok (pl. VEGF) mennyiségére és a daganatok érsűrűségére. Éppen ezért elképzelhető, hogy az Avastin-kezelés hatása eltérhet a mutáns vagy vad típusú KRAS allélt hordozó betegek esetében.
Annak ellenére, hogy tüdőrák sejtvonalakban a KRAS gén aktiváló mutációját már 35 évvel ezelőtt leírták, továbbá, hogy az NSCLC-k 25–30%-a KRAS mutációt hordoz, a KRAS még mindig nem vált valódi terápiás célponttá. A génmutációk leginkább a 2-es exonon figyelhetők meg (G12C [39%], G12D [17%] vagy G12V [21%]). Mivel a KRAS farnezilációja szükséges a sejtmembránhoz való transzlokációhoz és aktívvá váláshoz, vizsgálták a farneziltranszferáz-gátlókat mint lehetséges terápiás célpontokat. Habár a farneziltranszferáz-gátlók hatásosak voltak egérmodellekben, emberben nem mutattak terápiás aktivitást. A szignáltranszdukció KRAS alatti tagjainak (BRAF, MEK-ERK, PI3K-AKT) gátlása szintén nem váltotta be a hozzájuk fűzött reményeket, a kombinált terápiák alkalmazását pedig a jelentős toxicitás korlátozta. A KRAS direkt gátlását korábban nem tartották lehetségesnek a gyógyszeresen direkt módon támadható kötőhelyek hiánya miatt, azonban a KRAS egy alloszterikus kötőhelyének felfedezése megteremtette az alapját egy alloszterikus G12C-mutációspecifikus gátlószer kifejlesztésének, amely inaktív formában stabilizálja a KRAS-t. Ezek a szerek biztató eredményt mutattak preklinikai modellekben, és várható, hogy a közeljövőben több klinikai vizsgálatba is bevezetik majd őket. A preklinikai vizsgálatok arra utalnak, hogy a KRAS-mutáns daganatok egy jelentős része nem függ a KRAS-jelátviteltől, ugyanakkor ennek a megfigyelésnek a klinikai relevanciáját még további vizsgálatoknak kell tisztázniuk.
A KRAS mutációt célzó vizsgálati készítményekről
Még 2014-ben történt, hogy az amerikai UT Southwestern Medical Center (Dallas, Texas) kutatói egy SML-8-73-1 (SML) nevű molekulát fejlesztettek ki. Az amerikai kutatócsoport röntgenkrisztallográfiás módszerrel határozta meg, hogy mi történik, amikor az SML molekula hozzákötődik a hibás - a G12C mutációt hordozó KRAS gén által termelt - onkogén fehérjéhez. A G12C mutáció azokat a tüdőrákokat jellemzi, amelyek a dohányzás következtében alakulnak ki: az USA-ban évente 25 000 új tüdőrákos esetnél lehet ezt a génhibát kimutatni. Ezek azok a tüdőrákok, amelyeket egyelőre nem lehet az EGFR gátlásával célzottan kezelni. A röntgenkrisztallográfiás vizsgálatok kimutatták: az SML molekula vissza nem fordítható módon (irreverzibilisen) és egyben kizárólagosan (szelektíven) kötődik a hibás KRAS fehérjéhez, inaktívvá téve azt. A molekula sikeresen szorítja ki azokat az egyéb molekulákat - például a GTP és GDP molekulák - amelyek egyébként természetes módon kötődnének a KRAS-hoz. Az SML akkor sem válik el a KRAS fehérjén található kötőhelyétől, ha a GTP és/vagy a GDP nagyon magas koncentrációban vannak jelen. Ettől lesz a kötődés irreverzibilis. A szelektivitás meghatározásához nem röntgenkrisztallográfiát, hanem tömegspektrometriás eljárást használt a kutatócsoport. Ez a módszer kimutatta: az SML csak és kizárólag a KRAS gén G12C mutáns változata által termelt fehérjéhez kötődik. Egyetlen másik RAS fehérjéhez sem köt hozzá abból a mintegy száz fehérjéből, amelyet a RAS fehérjecsalád tartalmaz, és amelyek szerkezete nagyon hasonló. Ez a kutatás adott lendületet a KRAS-t célzó gyógyszerfejlesztéseknek, ám az utat számos kudarc kísérte. Például már fázis III vizsgálatokat végeztek a MEK1/2 enzim ATP-független inhibitorával, a szelumetinibbel, ám KRAS-pozitív NSCLC-ben, később pedig pajzsmirigyrákban sem mutatott számottevő javulást a progressziómentes és teljes túlélésben.
Mivel igen nehéznek bizonyult közvetlenül megcélozni a KRAS-t, a kutatók más módszereket is bevetnek. A Boehringer Ingelheim és a Vanderbilt University közös kutatásában egy SOS nevű fehérjét próbál megcélozni – ez a protein aktiválja a KRAS gént. A New York University kutatói pedig egy olyan KEAP1 nevű mutáns gént azonosítottak, amely együttműködik a KRAS génnel a tüdőrák agresszív terjedése során, ám valószínűleg sokkal könnyebben célozható meg.
Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:
Amgen posts early clinical data on closely watched KRAS drug
Molekuláris célzott terápia tüdőrákban (Magyar Tüdőgyógyász Társaság)
A kolorektális rákok KRAS-mutációs státuszának hatása az Avastin-terápia hatékonyságára
Keap1 loss promotes Kras-driven lung cancer and results in a dependence on glutaminolysis
New Research System Finds & Targets Vulnerabilities in Lung Cancer Cells
