Kapmatinib nem-kissejtes tüdőrákban

A Novartis február 11-én kiadott közleménye szerint a fázis II GEOMETRY klinikai vizsgálatban a kapmatinib közel 70%-os, tartós klinikai választ mutatott a nem-kissejtes tüdőrák MET exon 14 skipping (METex14) mutáns formájának kezelésében. Jelenleg nincs célzott kezelés a tüdőrák ezen kifejezetten rossz prognózisú formájának specifikus kezelésére, ezért az FDA azonnal új gyógyszerjelölti (NDA) státuszba fogadta be, illetve elsőbbségi engedélyeztetési eljárás (priority review) keretében fogja végezni a felülvizsgálatot, ami a normál esetben szokásos legfeljebb 10 hónap helyett legfeljebb 6 hónapot vesz majd igénybe. A Novartis korábban már áttörést jelentő terápia (breakthrough therapy) minősítést is kapott az FDA-tól a hatóanyagra. A svájci gyógyszeripari vállalat együttműködési megállapodást kötött a Foundation Medicine Inc-vel, és diagnosztikai megoldásokat fejleszt a kapmatinibhez kapcsolódóan: részint a biopsziás tumorminták, részint pedig a vér- (folyékony) biopsziás mintákat tesztelő platformok állnak fejlesztés, illetve már engedélyeztetési eljárás alatt.

 A hatóanyagról (kapmatinib)

A kapmatinib (INC280) egy vizsgálati, orálisan adagolható, potens, szelektív c-MET (mesenchimális-epitheliális tranzíciós faktor) gátló, amelyet az Incyte Corporation fejlesztett ki még 2009-ben, majd licencei egy megállapodás keretében a Novartishoz kerültek. Az I. típusú MET gátlók csoportjába tartozik, ahová például a krizotinib (crizotinib, Xalkori, Pfizer) is. A kapmatinib szelektíven kötődik a c-MET-hez, ezzel meggátolva a c-MET foszforilációját és blokkolja szignáltranszdukciós útvonalát. Ez sejthalált okozhat a c-MET fehérjét felülexpresszáló vagy konstitutívan aktivált c-MET fehérjét expresszáló tumorsejtek esetében. A c-MET egy olyan tirozin-kináz receptor, amely számos tumortípusban felülexpresszált vagy mutálódik, és kulcsszerepet játszik a sejtek proliferációjában, túlélésében, invazív, metasztatikus képességük meghatározásában, valamint a tumor angiogenezisben. A kapmatinibet NSCLC mellett melanóma, glioszarkóma, szolid tumorok, kolorektális rák, valamint májrák esetében is tesztelték klinikai vizsgálatokban.

 A GEOMETRY klinikai vizsgálatról

A Massachusetts General Hospital 97 betegén végzett fázis II GEOMETRY klinikai vizsgálat (NCT02750215) célja a kapmatinib kezelés biztonságosságának és hatásosságának elemzése volt. Elsődleges végpontként a klinikai választ adó betegek aránya került meghatározásra, melynek időkerete a vizsgálatba történő bevonástól számított első dokumentált progresszió vagy halál bekövetkezése. A másodlagos végpontok között a progressziómentes túlélés (PFS, progression-free survival), a válasz tartóssága, a teljes túlélés (OS, overall survival), valamint a nemkívánatos mellékhatásokat mutató betegek aránya volt. A vizsgálatban a betegek a kapmatinibet 21-napos kezelési ciklusokban, orális adagolással, naponta kétszer 400mg adagban kapták. Az eredmények szerint a korábban nem kezelt betegeknél a teljes válaszarány 67,9%, míg a korábban már kezelt betegeknél 40,6% volt egy független értékelő bizottság szerint – a vak maszkolású értékelés a RECIST v1.1 kritériumok alapján készült. A korábban kezeletlen betegeknél a terápiás válasz valamivel tartósabbnak is bizonyult, ebben a csoportban medián 11,14 hónap volt, míg a korábban kezelt betegeknél 9,72 hónap.

A klinikai vizsgálat során leggyakrabban tapasztalt mellékhatások a perifériás ödéma (42%), émelygés (33%), kreatininszint-emelkedés (20%), hányás (19%), kimerültség (14%), étvágytalanság (13%) és hasmenés (11%) voltak, a legtöbb mellékhatás enyhe-közepes súlyosságú volt.

 A nem-kissejtes tüdőrák MET exon 14 skipping (METex14) mutációval rendelkező típusáról

Világszerte évente 2,1 millió új tüdőrákos esetet diagnosztizálnak, és 2018-ban 1,8 millióan haltak meg a betegség valamelyik típusában. A két fő forma (kissejtes [SCLC, small cell lung cancer] és nem-kissejtes [NSCLC, non-small cell lung cancer]) közül a nem-kissejtes típus a gyakoribb: a betegek 85%-a ebbe a csoportba tartozik. A MET exon skipping 14 mutáció az újonnan áttétes NSCLC-vel diagnosztizált betegek 2-5%-ánál fordul elő, főként az adenosquamosus, illetve a sarcomatoid szövettani variánsokban. A nem-kissejtes tüdőrák ezen formájában az exon 14 illesztési helyein bekövetkező szomatikus mutációk olyan változást (MET exon 14 skipping) hoznak létre a MET génben, amelynek következtében megnövekszik a stabilitása és csökken a fehérjetermékének degradációja.

Az ilyen génkárosodás MET-gátlókkal szembeni érzékenységet hordoz. Amint az más molekuláris célterápiáknál is megfigyelhető, a tirozin-kináz domének szerzett mutációjának kulcsszerepe van a MET-gátlókkal szembeni rezisztencia kialakulásában. Ezek a mutációk gyakran a D1228 és az Y1230 helyen következnek be. Habár ezek a mutációk I. típusú MET gátlókkal szembeni rezisztenciát hordoznak, továbbra is érzékenyek lehetnek azonban a II. típusú MET-gátlókra, mint pl. a glezatinib vagy a kabozantinib.

NSCLC kezelésében különböző MET gátlók alkalmazását értékelő számos klinikai vizsgálat folyik jelenleg is, ezek közül a legfontosabbak a következők:

 A nem kissejtes tüdőrák ( NSCLC) kezelésében a legfontosabb változást az új patológiai osztályozás és a molekularis célzott terápiák megjelenése okozta, melyek közé sorolandók a monoklonális antitestek és a kis molekula súlyú tirozin kináz (TK) gátlók. Előrehaladott esetben a gyógyulási esély kevesebb mint 3 %, de a túlélési idő növelése elérendő cél lehet. Pár évvel ezelőttig a citotoxikus kezelések alkalmazásával a tüdőrák túlélése kezelt betegek esetében is csak 10-12-hónap volt csak, az új célzott terápiák alkalmazásával ez az idő 24-36 hónapra nőtt.

A tüdődaganatok több mint 60%-a előrehaladott, azaz III/B-IV stádiumban kerül felfedezésre. A leggyakoribb metasztázisok az ellenoldali tüdő, a máj és a csont metasztázisok 30-60%-ban már a felfedezés pillanatában jelen vannak. Megfigyelések szerint a tüdőtumorok esetében a csontmetasztázisok megjelenésével felgyorsul a tumor progresszió, lerövidül a túlélés, míg a hormon érzékeny emlő és prosztata daganatok csontmetasztázisanak kialakulása esetén is hosszú túlélés várható. A driver mutációk jelenlétében a tüdődaganatok gyorsabb progressziója észlelhető. Az EGFR TK gátló kezelések bevezetésével az inoperábilis tüdődaganatos betegeknél is jelentős túlélés érhető el, és a mutáció status meghatározásával megjósolható a kezelésre adott hatékonyág (prediktív marker) és a betegség lefolyására való prognózis (prognosztikus marker).

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

Novartis Announces MET Inhibitor Capmatinib (INC280), the First Potential Treatment for METex14 Mutated Advanced Non-Small Cell Lung Cancer, Granted Priority FDA Review

A Study of Capmatinib (INC280) in NSCLC Patients With MET Exon 14 Alterations Who Have Received Prior MET Inhibitor

Molekuláris célzott terápia tüdőrákban

A Phase I Study of Safety and Pharmacokinetics of Volitinib in Combination With Gefitinib in EGFR(+) NSCLC

Phase 1/1b Study of MGCD516 in Patients With Advanced Cancer

Tepotinib With Gefitinib in Subjects With Locally Advanced or Metastatic Non-small Cell Lung Cancer (NSCLC) (INSIGHT)

A Safety and Efficacy Study of INC280 Alone, and in Combination With Erlotinib, Compared to Chemotherapy, in Advanced/Metastatic Non-small Cell Lung Cancer Patients With EGFR Mutation and cMET Amplification

INC280 and Erlotinib Hydrochloride in Treating Patients With Non-small Cell Lung Cancer

Novartis investigational lung cancer therapy capmatinib (INC280) granted FDA Breakthrough Therapy Designation for patients with MET-mutated advanced non-small cell lung cancer

European Medicines Agency decision P/0305/2017 of 30 October 2017 on the granting of a product specific waiver for capmatinib (EMEA-002203-PIP01-17) in accordance with Regulation (EC) No 1901/2006 of the European Parliament and of the Council

Prediktív és prognosztikus markerek a tüdő adenokarcinómában - Az EGFR, KRAS mutáció státusz és a csontmetasztázisok összefüggései