Ígéretes eredményeket mutat a tepotinib nem-kissejtes tüdőrákban

Az Európai Gyógyszerügynökség (EMA) értékelésre befogadta a Merck tepotinib hatóanyagú készítményét, amelyet felnőtt betegeknél az előrehaladott nem-kissejtes tüdőrák MET exon 14 skipping (METex14) mutációval rendelkező típusának célzott kezelésében vizsgálnak. Nem csak Európában kezdődik meg a szer vizsgálata, mivel Japánban a készítmény már márciusban engedélyt kapott az ún. SAKIGAKE program keretében (ez nagyjából az EMA gyorsított engedélyezési eljárásának felel meg), és az Egyesült Államokban a 2019-es áttörést jelentő terápia (breakthrough therapy) minősítés elnyerését követően az FDA augusztus végén már elsőbbségi felülvizsgálat (priority review) keretében kezdte meg a hatóanyag értékelését. Ebben az eljárásban a hatóság arra kötelezi magát, hogy az értékelést a standard értékelési eljárásnál szokásos 10 hónap helyett 6 hónap alatt végezze el, tehát kedvező esetben a tepotinib akár már 2021 márciusának végén vagy áprilisban forgalmazási engedélyt kaphat az USA-ban. Egy nagyon hasonló hatásmechanizmusú készítmény, a Tabrecta (Novartis, kapmatinib) május elején kapott forgalmazási engedélyt az Egyesült Államokban, az engedély kiadásának alapja a GEOMETRY fázis II klinikai vizsgálat volt, melyről korábbi cikkünkben számoltunk be: Kapmatinib nem-kissejtes tüdőrákban.

A hatóanyagról (tepotinib)

A tepotinib egy naponta egyszer, orálisan adagolt, szelektív c-MET (mesenchimális-epitheliális tranzíciós faktor) gátló, amely az I. típusú MET-gátlók csoportjába tartozik akárcsak a kapmatinib (Tabrecta, Novartis) vagy a krizotinib (Xalkori, Pfizer). A hatóanyag a Merck saját fejlesztése, Japánban március óta Tepmetko néven már forgalomban van irreszekábilis, előrehaladott vagy rekurrens METex14 mutációt mutató NSCLC kezelésére. A Tepmetko-t az előírás szerint két 250 mg-os tabletta formájában, naponta egyszer kell bevenni. A tepotinibet a Merck az INSIGHT 2 klinikai vizsgálatban az ozimertinib tirozin-kináz gátlóval kombinációban vizsgálja EGFR-mutációval rendelkező MET amplifikált, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus, a korábbi EGFR TKI kezelésekre rezisztenssé vált NSCLC-ben is. A Merck stratégiai partnerségi megállapodást kötött az ArcherDX vállalattal egy olyan diagnosztikai eljárás kidolgozására, amely a kezelés előtt nagy precizitással és pontossággal képes kimutatni a METex14 mutációt akár folyadék-, akár szövetbiopsziás mintákból. A Japánban kiadott március engedély már a jóváhagyott diagnosztikai eszközzel történt.

A VISION klinikai vizsgálatról

A Merck a tepotinib engedélykérelmét az FDA és az EMA részére egyaránt a jelenleg is folyamatban lévő, fázis II VISION klinikai vizsgálat (NCT02864992) eredményei alapján nyújtotta be. A vizsgálatban jelenleg 330 beteg vesz részt, a hatóságok számára benyújtott engedélykérelem még 152 beteg adatait tartalmazta, akik közül 99-nél végeztek legalább 9 hónapos utánkövetést. A tepotinibet a betegek naponta egyszer adagolt 500 mg-os (két 250 mg-os tabletta) dózisban kapták 21 napos ciklusokban a betegség progressziójáig, mellékhatások jelentkezéséig, a beleegyezés visszavonásáig vagy a beteg haláláig. A betegek átlagos életkora a vizsgálat idején 74 év volt (az NSCLC METex14 mutációjában szenvedő betegek általában idősek, 70 év körüliek). Az elsődleges végpont a független értékelő bizottság által megállapított objektív válaszarány volt, amely a kombinált (folyadék- és szövet-) biopsziával diagnosztizált csoportban 46% volt. A keringő szabad DNS alapján megállapított molekuláris választ a betegek 67%-ánál állapítottak meg a kezelés megkezdésekor levett folyadékbiopsziás mintával összehasonlítva. Legalább grade 3 súlyosságú mellékhatást a betegek 28%-ánál figyeltek meg, melyek közül a legsúlyosabb a betegek 7%-ánál jelentkező perifériás ödéma megjelenése volt. Ezért a készítmény alkalmazása esetén a perifériás ödémák képződésének proaktív monitorozása javasolt, mivel ez a mellékhatás a kezelés időszakos felfüggesztésével vagy a dózis csökkentésével mérsékelhetőnek bizonyult. A kezelés abbahagyását szükségessé tevő mellékhatást a betegek 11%-ánál jelentettek, mindazonáltal a kezelés alatt a betegek életminősége nem romlott.

Versengő és fejlesztés alatt álló hasonló készítmények

Az onkológiai célú gyógyszerfejlesztések között a MET egy viszonylag újnak számító, de egyre nagyobb jelentőséggel rendelkező gyógyszercélpont – egy olyan tirozin-kináz, amely bizonyos ráktípusokban felülexpressziót vagy mutációt mutat, és segítséget nyújt a tumorsejtek túlélésében és replikációjában. Az AstraZeneca 2019-ben leállította saját fejlesztésű MET-gátlójának, a szavolitinibnek a papilláris (chromofil) vesesejtes karcinóma kezelésében végzett vizsgálatait, mivel egy fázis III vizsgálat eredményei szerint a hatóanyag nem bizonyult jobbnak a Pfizer által forgalmazott Sutent-nél (szunitinib). A legutóbbi hírek szerint azonban az AstraZeneca tovább vizsgálja a hatóanyagot a tüdőrák egyes típusaiban, illetve saját EGFR-gátlójával, a Tagrisso-val kombinációban olyan betegeknél is vizsgálni fogja a hatóanyagot, akiknél a Tagrisso kezelés nem bizonyult hatásosnak, illetve akiknél tirozin-kináz rezisztencia alakult ki. A Novartis májusban kapott FDA-engedélyt a kapmatinib hatóanyagú Tabrecta forgalmazására, ennél a szernél a korábban nem kezelt NSCLC-s betegeknél mért objektív válaszarány 68% volt a tepotinibnél mért 46%-ával szemben.

Új fejlesztési irány a rezisztenciát kiváltó „solvent front” mutációkkal szemben

Nem csak a METex14 mutációhoz kapcsolódik ugyan, de érdekes új utat jelöl ki a Turning Point Therapeutics nevű cég új fejlesztése. A célzott onkológiai terápiák során az egyik legnagyobb problémát az jelenti, hogy a betegek gyakran válnak rezisztenssé a precíziós kezelésre. A tirozin-kináz gátlókat kapó betegeknél leggyakrabban az ún. „solvent front” mutáció alakul ki. A solvent front az a terület a kinázok felületén, ahol a gátló szerek (TKI-k) hozzájuk kötődnek, ez a rezisztencia-mutáció viszont megakadályozza a kötődést (különösen a robusztusabb molekulaszerkezetű TKI-k esetében, amilyen például a ROS1-re vagy a TRK-ra ható szerek). A Turning Point Therapeutics ezért olyan gyógyszerek tervezésébe és fejlesztésébe kezdett, amelyek a rákos sejtek belsejében található ún. ATP-zsebhez kötődnek, elkerülve ezzel a solvent front mutációk során kialakuló rezisztenciát. Ilyen vizsgálati szerük a már késői klinikai fejlesztési fázisban járó repotrektinib (TPX-0005), amelyet a TRIDENT-1 és TRIDENT-2 vizsgálatokban értékelnek. A MET mutációra egy TPX-0022 kódnevű készítmény is korai klinikai fejlesztési fázisban van, előrehaladott szolid tumorok kezelésében vizsgálják a SHIELD-1 és a SHIELD-2 vizsgálatokban, de a vállalat egy RET és egy ALK célpontú molekulát is fejleszt. Érdekesség, hogy a Turning Point Pharmaceuticals vállalatot 2013 októberében többek között az a Dr. J. Jean Cui alapította, aki a Pfizernél a krizotinib (Xalkori) fejlesztési program vezetője volt. 

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

EMA validates Merck’s application to review tepotinib for lung cancer

FDA Accepts Filing of New Drug Application for Tepotinib for the Treatment of Patients with Metastatic NSCLC with METex14 Skipping Alterations

Tepotinib in Non–Small-Cell Lung Cancer with MET Exon 14 Skipping Mutations

Tepotinib shows activity in advanced NSCLC with a met exon 14 skipping mutation

FDA Grants Priority Review to Tepotinib for the Treatment of NSCLC with METex14 Skipping Mutations

Tepotinib Phase II in Non-small Cell Lung Cancer (NSCLC) Harboring MET Alterations (VISION)

Novartis announces FDA approval of MET inhibitor Tabrecta™ for metastatic non-small cell lung cancer with METex14

Novartis bags FDA priority review in tight lung cancer race against Merck KGaA

Special Report: Next-gen kinase inhibitors march toward market—and spur billions in M&A

A Study of Repotrectinib (TPX-0005) in Patients With Advanced Solid Tumors Harboring ALK, ROS1, or NTRK1-3 Rearrangements (TRIDENT-1)