Jó eredmény Berger-kór kezelésében
A jelenleg engedéllyel rendelkező irbezartánhoz képest a fázis III PROTECT klinikai vizsgálatban jobb hatásosságot mutatott szparszentán a Berger-kór kezelésében.
A Travere Therapeutics Inc. (San Diego, Kalifornia) május 16-án bejelentette, hogy a fázis III PROTECT klinikai vizsgálat eredményei alapján az FDA elsőbbségi felülvizsgálat (priority review) keretében fogja elbírálni az IgA-nefropátia kezelésére alkalmazható szparszentán (sparsentan) hatóanyagú vizsgálati készítményét. Ez azt jelenti, hogy a szokásos 10 hónapos engedélyezési időszak helyett a Travere készítményéről 6 hónapon belül köteles verdiktet mondani a hatóság, így pozitív döntés esetén a várható engedélyezés időpontja (az úgynevezett „PDUFA date”) 2022. november 17.
"Az IgA-nefropátiában szenvedő betegek számára évtizedek óta csak korlátozott kezelési lehetőségek állnak rendelkezésre, miközben a végstádiumú vesebetegség felé progrediálnak. A szparszentán engedélyezése esetén az első FDA által jóváhagyott, nem immunszuppresszív kezelési lehetőség lenne az IgA nefropátia terápiájában. Arra törekszünk, hogy a szparszentánt végül az ellátás új standardjaként pozícionáljuk" - nyilatkozta Dr. Eric Dube, a Travere Therapeutics elnök-vezérigazgatója. "Az elsőbbségi felülvizsgálat elnyerése egy lépéssel közelebb visz minket ahhoz, hogy a szparszentán még ebben az évben a betegek rendelkezésére állhasson."
A vizsgálati hatóanyagról (szparszentán)
A sparsentan egy olyan kismolekulás hatóanyag, amelyet a Traverse kutatói úgy terveztek, hogy szelektíven blokkolja egyidejűleg két olyan útvonal receptorait is, amelyek a vesebetegség progressziójával kapcsolatosak. Ezek a receptorok az endotelin 1A és az angiotenzin II 1. típus. Az endotelin-1 (ET-1) és az angiotenzin II (Ang II) jelátviteli útvonalak alapvető szerepet játszanak számos vesebetegség patofiziológiájában és progressziójában. Preklinikai adatok azt mutatták, hogy mind az A-típusú endotelin, mind az 1-es típusú angiotenzin II útvonal blokkolása a ritka krónikus vesebetegség formáiban csökkenti a proteinuriát, védi a podocitákat, és megakadályozza a glomeruloszklerózist illetve a mezangiumsejtek proliferációját.
A PROTECT klinikai vizsgálatról
A még folyamatban lévő PROTECT vizsgálat (NCT03762850) a valaha indított legnagyobb intervenciós vizsgálat az IgAN kezelésében. A globális, randomizált, multicentrikus, kettős-vak, párhuzamos karú, aktív kontrollos klinikai vizsgálatban 400 mg-os dózisban adagolt szparszentán biztonságosságát és hatékonyságát értékelik 300 mg irbezartánhoz képest. A vizsgálatba összesen 404 beteget vontak be, akik 18 évesek vagy idősebbek voltak, és akiknél a rendelkezésre álló ACE- vagy ARB-terápia ellenére is fennállt a proteinuria. 2021 augusztusában a Travere már bejelentette, hogy a vizsgálat statisztikailag szignifikáns módon elérte az előre meghatározott elsődleges hatékonysági végpontot. A 36 hetes kezelés után a szparszentánnal kezelt betegeknél a proteinuria átlagosan 49,8%-os csökkenését érték el a kiindulási értékhez képest, míg az irbezartánnal kezelt betegek esetében a proteinuria átlagos csökkenése a kiindulási értékhez képest 15,1 százalék volt (p<0,0001). A májusi időközi értékelés idején az előzetes eredmények azt sugallták, hogy a szparszentán a vizsgálatban eddig általánosságban jól tolerálható volt, és összhangban volt a korábban megfigyelt biztonsági profillal, új nemkívánatos esemény nem következett be. A PROTECT vizsgálat a következő fázisban vak elrendezésben folytatódik, hogy a megerősítő végpontelemzésben 110 hét alatt értékeljék a kezelés eGFR-csökkenésre gyakorolt hatását. A megerősítő végpontelemzés eredményei 2023 második felében várhatóak.
Az IgA nefropátiáról (IgAN)
A leírója után Berger-kórként is ismert betegség a glomerulonefritiszek közé tartozik, és a vesetestecskék (glomerulusok) leggyakoribb betegségének számít. Az IgA-nefropátia kialakulásáért az A típusú immunglobulinok kóros szerkezete a felelős. Ez idáig pontosan nem ismert okból IgA-nefropátiában az immunglobulin A fehérjékhez a normálisnál kevesebb cukormolekula tud csak kötődni, és emiatt a vesetestecskékben kitapadnak, gyulladásos folyamatot indítva be. Ezért mondhatjuk, hogy az IgA-nefropátia immunbetegség, amely jól elkülöníthető az ún. autoimmun betegségektől. Általában az IgA-molekula megváltozott szerkezete nem okoz fokozott fertőzésre való hajlamot, a vesében kialakuló elváltozásokon túl más szervekben nem jelentkezik eltérés. A betegség gyakoribb férfiakban, mint nőkben, típusosan fiatal felnőttkori kezdetű, 20-30 éves kor körül jelenik meg. Az IgA-nefropátia három formában jelentkezhet:
1. Tünetekkel járó megbetegedés, amikor a láthatóan véres/kólaszínű vizelet, magas vérnyomás, romló vesefunkció okozta panaszok miatt fordul a beteg orvosához. E csoportba tartozik a betegek többsége. Általában felső légúti fertőzés (pl. mandulagyulladás) után másnap, harmadnap jelentkezik a véres/kólaszínű vizelet tompa vesetáji fájdalommal. A vizeletelváltozás néhány nap alatt elmúlik, később már csak mikroszkóppal mutatható ki a vérvizelés.
2. Sokkal ritkábban jelentős fehérjevizeléssel, lábdagadással, illetve heveny veseelégtelenséggel jelentkezik a beteg, a tünetek egy része ilyenkor már jelentős vesekárosodásra utal. A veseelégtelenség hosszú távon károsítja az ereket és a szívet.
3. Szűrővizsgálat vagy egyéb vizsgálat (pl. vezetői engedélyhez szükséges orvosi ellenőrzés) során igazolódik a betegek kb. harmadában a tünetmentes fehérjevizelés és/vagy a csak mikroszkóppal észlelhető vérvizelés. Ilyenkor urológiai vizsgálatokat (hólyagtükrözés stb.) követően a beteg a belgyógyászati vesebetegségek gyógyításával foglalkozó nefrológushoz kerül.
Előfordul, hogy vesetranszplantációkor vagy elhalálozás miatt végzett kórboncolás során derül csak ki a betegség, úgymond véletlenül, ez a rejtett IgA-nefropátia. Tehát nem minden betegről tudunk, vagyis az IgA-nefropátia sokkal gyakoribb, mint gondolnánk. A betegség ritkán más immunbetegségekhez vagy májbetegséghez társulhat, ilyenkor a kóros szerkezetű IgA kialakulásának a fő oka az elsődleges betegség (pl. lisztérzékenység – cöliákia), melynek gyógyításával a veseelváltozás is gyógyítható.
A betegség diagnózisa csak veseszövettani vizsgálattal lehetséges, melyet napjainkban helyi érzéstelenítésben, ultrahangos célzással végzünk, az egyik vesét megszúrva. Így a mintavétel biztonságos, szövődmények csak nagyon ritkán jelentkeznek. Mivel országonként különbözik a szűrővizsgálatok gyakorlata, illetve annak szabályai, hogy mikor végeznek a veséből mintavételt, ezért az IgA-nefropátia előfordulási gyakoriságában nagy különbségek vannak az országok/régiók között. A szövettani vizsgálatból nemcsak a betegség maga, hanem annak súlyossága is megállapítható. A vizsgálat során – speciális festéssel – az A típusú immunglobulin lerakódása igazolható a vesetestecskékben, illetve megállapítható, hogy mennyire előrehaladott, súlyos a veseelváltozás. Mivel a betegség minden vesetestecskét egyformán érint, ezért az egész vese állapotára vonatkozó megfigyeléseket tehetünk a kis szövettani mintából.
A betegség első leírásakor még jóindulatúnak gondolt IgA-nefropátiáról a hosszabb megfigyelési idő során kiderült, hogy gyakran végstádiumú veseelégtelenséghez vezet, amely vesepótló kezelést (dialízis) vagy veseátültetést (transzplantáció) tesz szükségessé. A betegek döntő többsége 20-25 év alatt jut el a veseelégtelenségig, a legszerencsésebb 20-30 százaléknál később sem alakul ki (jelentős) vesefunkció-romlás, vagyis életkilátásukat a vesebetegség nem fogja befolyásolni. Százból 5 esetben azonban röviddel a felismerés után vagy már a felismeréskor is végstádiumú veseelégtelenség jelentkezik. Ez a csoport azonban a vese szövettani mintájából azonosítható.
A veseelégtelenség gyakrabban alakul ki azokban, akiknek már a betegség felismerésekor súlyos vesekárosodása van, akiknek kezeletlen vagy rosszul kezelt a magas vérnyomásuk, akiknek a fehérjevizelése súlyos (1 gramm/nap feletti), dohányoznak, elhízottak, illetve cukorbetegségben is szenvednek. A betegség ideális kezelése az lenne, ha el tudnánk távolítani a veséből a lerakódott IgA-molekulákat, illetve megakadályozhatnánk a további lerakódásukat. Sajnos erre nincs mód. A gyakorlatban a leginkább elfogadott az ún. általános vesevédő kezelés – melyet nemcsak IgA-nefropátiában, hanem egyéb vesebántalmakban is alkalmazunk. Az esetek többségében így lassítható a veseműködés romlásának üteme. Nagyfokú fehérjevizelés, gyorsan romló vesefunkció, egyes szövettani elváltozások esetén az immunrendszert jelentősen befolyásoló/gátló kezelésre is szükség lehet (szteroid, citosztatikum).
Jelenleg tehát nem áll rendelkezésre a betegséget gyógyító speciális terápia. Ha a veseműködés gyorsan romlik, immunszuppresszív, azaz az immunrendszert gyengítő szereket (pl. szteroidokat) adnak a betegnek. Ettől némi javulás várató, azonban a gyógyszer elhagyása után a többségnél a tünetek újra romlanak. Ha magas vérnyomás betegség is kialakul, azt vérnyomáscsökkentőkkel kezelik. Végállapotú veseelégtelenségben vesepótló kezelést, dialízist vagy vesetranszplantációt alkalmaznak.
Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:
Travere Therapeutics Announces Presentations of Abstracts at the 59th ERA Congress
Retrophin sheds Shkreli connection with new name: Travere Therapeutics
Retrophin buys up Orphan Technologies, spending $90M on rare disease drug
Egy gyakori vesebetegség: IgA-nefropátia
Martin Shkreli
